AI预测RNA结构登上Science封面，论文一作已成立药物公司开始招人

晓查 明敏 发自 凹非寺

量子位 报道

一个月前，AlphaFold 2预测人类98.5%的蛋白质，惊艳了全世界。

但是与蛋白质相比，同样是生物分子的RNA，人类对它的研究主要还停留在二级结构上，对三级结构知之甚少。

加州大学欧文分校的药物学家Robert Spitale说， 我们对大部分RNA结构几乎一无所知。

一无所知到什么程度呢？

人类基因转录为RNA的数量是蛋白质数量的 30倍。迄今为止实验已经确定了 数千种蛋白质的三级结构，而人类测定三级结构的RNA不到 蛋白质的1%，大约只有 几十种。

现在ARES已经预测了1500种RNA分子结构，从过去的将精度提高了4Å左右（1Å等于0.1纳米），平均误差为12Å。，当相比之前的方法有了显著提升。

虽然和AlphaFold 2预测35种蛋白质相去甚远，也达不到原子级精度（大约1Å），但这足以称为一项开创性研究。

因为斯坦福大学的科学家们的训练集只有18个结构数据，少得可怜，取得如此大幅的提升实属不易。

ARES的出现，让AI预测RNA三级结构的细节成为可能。

论文的第一作者、斯坦福大学博士Raphael Townshend说：“结构生物学是对分子形状的研究，在生物学中有一句名言，即结构决定功能。”

因此，这项研究有助于科学家们去发现RNA的生物学功能，并为发现新型RNA靶向药物铺平道路。

为何要研究RNA

为什么要研究RNA呢？

这与它在整个生命活动中发挥的重要作用离不开关系。

在生物体内，RNA具有十分重要的细胞功能，包括合成蛋白质、催化反应、调节基因表达、调节先天免疫和感知小分子等。

一方面，RNA是遗传信息表达的重要一环。

只有通过RNA的转录、翻译，DNA中的信息才能在蛋白质中表达。

△RNA转录

另一方面，RNA还能调节一些重要生命活动。

核糖RNA可以催化肽链的生成，为转移RNA提供结合位点，参与核糖体大小亚单位的结合、校正阅读等等功能。

而且，参与遗传信息表达的RNA只占RNA总量的20%不到，这意味着有大部分遗传信息都还没有被表达出来。

还有一些病毒是以RNA作为遗传信息的载体，比如引起新冠肺炎的SARS-CoV-2，就是一种RNA病毒。

因此，研究RNA是探索生命奥秘的必经之路。

除了研究层面，在实际应用上RNA能发挥的作用也越来越多。

依据致病基因的序列信息，科学家开发出了RNA药物、RNA疫苗。

它们可以从基因层面就发挥作用，靶向抑制致病蛋白的表达，在医学领域具有非常广泛的应用前景。

RNA研究难点在哪

结构生物学有一个信条，即结构决定功能，RNA也不例外。

在知道RNA对生命活动发挥如此大作用后，科学家首先要做的，就是探究RNA的结构。

这也是RNA研究的一大难点。

不同于DNA稳定的双链结构，RNA绝大多数情况下都以单链形式存在。

但是单链RNA可以通过折叠形成双链结构，再折叠形成三级结构。

而且RNA的糖环上有3个自由烃基，而DNA由于脱氧只有两个，所以RNA的化学性质也更加活泼，也就是更容易发生反应。

此外，RNA还更容易被自己的分解酶降解。

这些原因使得RNA在实验过程中操作难度也更高。

事实上，到目前为止人类已知的RNA结构只有几十种。既然实验难以测定，所以科学家开始把目光放在了AI预测RNA结构上。

和AlphaFold 2的不同

近来深度学习技术的重大进展，往往都需要大量数据来进行训练。

但是可以给ARES预测的RNA结构只有18种，这些数据显然不足以使用传统方法。

斯坦福的科学家们想到了几何深度学习，开发了ARES（Atomic Rotationally Equivariant Scorer）。

顾名思义，这种方法并非直接针对RNA的特殊情况，而是细化到分子中的原子，参数只给出原子坐标和元素类型。

ARES被输入一小组已知RNA的真实结构，以及这些RNA的大量替代（不正确）结构。

在这个过程中，ARES了解每个原子的功能、几何排列以及这些元素相互之间彼此定位。神经网络中逐渐从原子级小尺度学习到分子大尺度的特征。

就这样，ARES一开始并不了解RNA，随着训练过程的进行，它学会了RNA的碱基配对模式、RNA螺旋的最佳几何形状。

接下来还有个问题，人类已知RNA种类太少，如何去评估ARES的预测未知RNA能力呢？

斯坦福大学的研究人员编制了一个基准数据集，包含七年来在结构预测竞赛RNA-Puzzles中获胜的作品。

根据RNA-Puzzles的规则，当科学家通过实验发现新的RNA结构时，他们不会公开细节，直到RNA-Puzzles参与者提交了他们的预测结果，然后将二者的结果进行对比。

经过测试集的检验，ARES对4种RNA结构的预测全都达到了最高准确度。

接下来，科学家使用采样软件生成了至少1500个RNA结构模型。然后，他们用ARES和其他三种软件对模型进行预测。

当使用ARES时，有62%结果接近原生RNA模型（平均误差<2Å），而

Rosetta、RASP和3dRNAscore分别只有43%、33%和5%的结果接近。

在ARES生成的10个最好模型中包括至少一个接近原生模型的有81%，而Rosetta、RASP和3dRNAscore分别只有48%、48%和33%。

虽然ARES还没有达到能精确预测靶点、辅助药物研发的精度，但研究人员说，他们的算法还有进步的空间

未来，他们计划输入除原子坐标和元素类型之外的更多信息，增加信息或许能进一步提高ARES的性能。

通过与低温电子显微镜等实验数据结合，ARES也可能得到进一步改进。

另外，本文的第一作者Raphael Townshend已经创立了一家生物学AI公司Atomic AI，使用AI技术设计药物分子。

Townshend刚刚在个人Twitter上发布了招聘信息，看来他是准备AI药物领域大展拳脚了。