科学家在SARS-CoV-2中发现允许新冠感染发生的“大门”

现在，Amaro和她来自加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、德克萨斯大学奥斯汀分校、哥伦比亚大学和威斯康辛大学密尔沃基分校的研究同事们已经发现了多糖–构成刺突蛋白边缘的糖残基分子–是如何作为感染通道的。

这项研究已发表在8月19日的《Nature Chemistry》上。参与研究的还有来自匹兹堡大学的Lillian Chong、加州大学圣地亚哥分校研究生Terra Sztain以及加州大学圣地亚哥分校博士后学者Surl-Hee Ahn。他们在论文中描述了发现允许SARS-CoV-2进入的聚糖“大门”。

“我们基本上弄清楚了刺突是如何打开和感染的，”Amaro说道，我们已经解开了它如何感染细胞的一个重要秘密。没有这个门病毒基本上就无法感染。”

Amaro认为，该研究小组的“门”发现为对抗SARS-CoV-2感染的新疗法开辟了潜在的途径。如果多糖门可以在药理学上锁定在关闭的位置，那么病毒则就可以有效地防止打开进入和感染。

刺突表面的聚糖涂层有助于欺骗人体免疫系统，因为它看起来不过是一种糖残留物。先前对这些结构进行成像的技术描绘了处于静态开放或封闭位置的聚糖，这一技术最初并没有引起科学家们的多大兴趣。然后，超级计算机模拟允许研究人员开发动态电影，其揭示了聚糖门从一个位置激活到另一个位置并提供了一个前所未有的感染故事。

Amaro说道：“我们实际上能观看打开和关闭的过程。这是这些模拟能够给你的真正酷的事情之一–能看到真正详细的电影。当你看着他们的时候，你会意识到你看到了一些我们原本会忽略的东西。你只看封闭的结构，然后再看开放的结构，它看起来没什么特别的。正是因为我们捕捉到了整个过程，你才能真正看到它在做它自己的事情。”

Chong则指出：“按照标准技术，模拟这个开放过程需要数年时间，但有了我实验室的‘加权集成’高级模拟工具，我们只需要45天就能捕捉到这个过程。”

计算密集的模拟首先在加州大学圣地亚哥分校的圣地亚哥超级计算机中心的Comet上运行，然后在德克萨斯大学奥斯汀分校的德克萨斯高级计算中心的Longhorn上运行。这种计算能力为研究人员提供了从300多个角度对刺突蛋白受体结合域(RBD)的原子水平视图。研究表明，糖基“N343”是关键，它将RBD从“下”位置撬到“上”位置，使其能接近宿主细胞的ACE2受体。研究人员将N343聚糖的激活描述为类似于“分子撬棍”机制。

来自德克萨斯大学奥斯汀分校分子的生物科学副教授Jason McLellan及其团队则创造了刺突蛋白的变体并测试了聚糖门的缺失如何影响RBD的打开能力。他说道：“我们证明，如果没有这个门，刺突蛋白的RBD就不能获得感染细胞所需的构象。”