科学家开发出利用人类蛋白质向细胞运送RNA分子药物的方法

SEND利用体内形成病毒样颗粒并结合RNA的天然蛋白质，跟其他传递方法相比，它可能会引起较少的免疫反应。

新的给药平台在细胞模型中有效工作，并且随着进一步的发展可能会为广泛的分子药物开辟一类新的给药方法，其中包括基因编辑和基因替换。现有的这些疗法载体可能效率低下并随机地整合到细胞基因组中，有些还会刺激不必要的免疫反应。SEND有希望克服这些限制，而这可能为部署分子医学提供新的机会。

“生物医学界一直在开发强大的分子疗法，但以精确和有效的方式将它们传递到细胞中是具有挑战性的，”CRISPR的先驱、该研究的论文资深作者、布罗德研究所核心成员、麦戈文研究所的研究员Feng Zhang说道，“SEND有潜力克服这些挑战。”

在《科学》的文章中，该团队描述了SEND（用于细胞递送的选择性内源性细胞封装）如何利用人类细胞制造的分子。在SEND的中心是一种叫做PEG10的蛋白质，它通常会跟自己的mRNA结合并在其周围形成一个球形的保护囊。在研究中，团队对PEG10进行了工程改造以选择性地包装和传递其他RNA。科学家们使用SEND将CRISPR-Cas9基因编辑系统传送到小鼠和人类细胞中以达到编辑目标基因的目的。

这项研究的论文第一作者Michael Segel是Zhang实验室的博士后研究员，第二作者Blake Lash是该实验室的一名研究生，他们称PEG10在转移RNA的能力上并不是独一无二的。“这就是令人兴奋的地方，”Segel说道，“这项研究表明，人体内可能还有其他RNA转移系统也可用于治疗目的。这还提出了一些非常有趣的问题，即这些蛋白质的自然作用可能是什么。”

灵感来自内部

PEG10蛋白自然存在于人类体内，由一种“逆转录转座子（一种类似病毒的基因元素）”衍生而来，这种基因在数百万年前就与人类祖先的基因组整合在了一起。随着时间的推移，PEG10已经被机体吸收成为对生命重要的蛋白质库的一部分。

四年前，研究人员发现另一种反转录转座子衍生的蛋白质ARC也可以形成病毒样结构并参与细胞之间的RNA转移。尽管这些研究表明有可能将逆转录转座子蛋白作为转运平台，但科学家还没有成功地利用这些蛋白在哺乳动物细胞中包装和运送特定的RNA。

知道一些反转录转座子衍生的蛋白质能够结合和包装分子货物后，Zhang博士的团队转向这些蛋白质作为可能的运输工具。他们在人类基因组中系统地搜索这些蛋白质并寻找能形成保护性胶囊的蛋白质。在最初的分析中，该团队发现了48个编码蛋白质的人类基因，这些蛋白质可能具有这种能力。其中有19种候选蛋白同时存在于小鼠和人类体内。在研究小组的细胞系中，PEG10作为一种高效穿梭细胞脱颖而出；这些细胞释放的PEG10颗粒则明显多于其他测试的蛋白质。PEG10粒子也大多含有自己的mRNA，这表明PEG10也可能能够包装特定的RNA分子。

开发模块化系统

为了开发SEND技术，该团队确定了PEG10 mRNA中的分子序列或称“信号”，PEG10可识别并用于包装其mRNA。然后，研究人员利用这些信号来改造PEG10和其他RNA货物从而使PEG10可以选择性地包装这些RNA。接下来，研究小组利用额外的蛋白质装饰PEG10胶囊，这些蛋白质被称为“融合原(fusogens)”，它们在细胞表面被发现并可以帮助细胞融合在一起。

通过在PEG10胶囊上设计融合原，研究人员应该能将胶囊靶向到一种特定的细胞、组织或器官。作为实现这一目标的第一步，该团队使用了两种不同的融合原–包括在人体中发现的一种–来实现SEND货物的运送。

Zhang指出：“通过混合和匹配SEND系统中的不同成分，我们相信它将为开发不同疾病的治疗方法提供一个模块化平台。”

发展基因疗法

SEND是由体内自然产生的蛋白质组成的，这意味着它可能不会触发免疫反应。研究人员指出，如果这在进一步的研究中得到证实，那么SEND可能会为重复使用基因疗法提供机会，并且副作用还很小。Lash说道：“SEND技术将补充病毒载体和脂质纳米颗粒，这进一步扩大将基因和编辑疗法传递到细胞的方法工具箱。”

接下来，该团队将在动物身上测试SEND并进一步设计该系统从而将货物运送到各种组织和细胞。他们还将继续探索人体中这些系统的自然多样性以确定可以添加到SEND平台的其他组件。