来自深海的神秘分子有望成为“脑癌救星”

　　大力神号远程操控潜水器（ROV）在黑暗的太平洋深水区域缓慢下降，它将用于搜寻一种治疗脑癌的海洋微生物

那年的夏天，阿曼达31岁，她与父母一起住在美国加利福尼亚州米逊维耶荷市，她完成了自己的第二部小说，这是一部以第一次世界大战为背景的蒸汽朋克式传奇小说。她本来打算用一天时间编辑一个章节内容，但她眼睛后方似乎有一把匕首一直在刺她，电脑屏幕的光线使其更加锋利了，她回忆称，我试过了，但就是做不到，我必须躺下来……那天下午她非常担心，于是联系了自己的医生，并被推荐介绍了一位神经科专家。

这张照片拍摄于2016年平安夜，几个月后，作家阿曼达·约翰逊被诊断出患有脑瘤

在接下来的6天时间里，阿曼达一直在等待这位神经科专家度假归来，期间她的头痛偶尔会消失，但一如既往地再次复发了。到8月11日，头痛令她难以忍受，她开始说话困难。最终她的父亲开车送她到了医院急诊室，通过核磁共振成像显示她的头部长出一个巨大肿瘤，几个小时后，一位神经外科医生将她送入手术室，计划尽可能多地切除肿瘤，这种侵入式手术使她昏迷了近一个星期。

虽然阿曼达对当时的治疗效果不太清楚，但她慢慢地意识到自己需要面对的是什么，术后外科医生已经切除了足够的肿瘤，但大部分肿瘤仍然存在，并且这是最糟糕的一种肿瘤类型——恶性胶质瘤（glioblastoma），这是一种可怕的肿瘤，美国现任总统拜登的长子博·拜登、美国亚利桑那州前国会议员约翰·麦凯恩均死于该疾病，被诊断为恶性胶质瘤的患者的存活期仅有15个月，这是最致命的一种脑癌。此外，恶性胶质瘤还会导致一系列神经系统副作用，包括：瘫痪、语言障碍、视力下降和癫痫等，但阿曼达并未因此而放弃与病魔斗争。虽然她还不知道，但她即将获得一个强大的“盟友”，距离她22公里之外的加州大学欧文医学中心，一种新型胶质母细胞瘤药物的第二阶段试验正在进行之中，该药物来自一个不太可能的救星：一种海洋神秘微生物。

工作人员正在操控“大力神号”潜水器

大力神号远程操控潜水器（ROV）在黑暗的太平洋深水区域缓慢下降，这是一艘装配摄像机、传感器和采样器的掀背式潜水器，它正驶向南加州海岸附近的圣胡安海山。大力神号驾驶员杰西卡·桑多瓦尔在鹦鹉螺号科考船的安全控制室里操控这艘潜水器，该科考船由海洋探索信托基金组织运营，漂浮在海底山洼地上方大约560米处。杰西卡在水下远程观测过程中，会看到微小半透明物体穿过潜水器前灯光束向上漂浮，就像反向飘落的雪花，偶尔还会发现更大的海洋生物——一种火体虫，类似发光的黄瓜一样，或者像缎带一样的管水母生物，它们长着纤细刺状触须。但是，2020年10月30日，加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所科学家保罗·詹森在观察这些水下勘测视频时，并未关注水中漂浮的神秘生物，而将注意力投入覆盖海底的沉积物和海底无脊椎生物，其中包含大量肉眼看不见的生物，其中包括：海洋微生物。尽管它们体积很小，但这些不起眼的微生物在循环利用海洋营养物质和喂食其他生物方面发挥着关键作用，许多生物还会产生化学物质防御捕食者和微生物病原体，以及与其他生物互动和竞争。

由于一些海洋微生物含有特殊化合物，可以吸引、阻止或者杀死其他微生物，甚至部分化合物可作为有效的抗肿瘤药物、抗生素、抗病毒药物，使人们受益。詹森已经在浅海区域发现了几十种具有特殊疾病疗效的分子，但他此前从未接触远程操控潜水器的深水取样，因为深海微生物面临的环境挑战与生活在浅海和陆地的近亲物种不同，它们产生的化合物可能非常独特。

　　来自加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋学研究所的科学家保罗·詹森和他的同事们发现了一种海洋细菌，这种细菌在癌症治疗领域取得了重大成果

当大力神号沿着海底山侧面缓慢行驶时，詹森通过视频发现一种亮黄色八射珊瑚亚纲生物，它的柔软骨架上点缀着微小的八爪珊瑚虫，于是他希望杰西卡采集这些海底微生物，杰西卡将潜水器爪状收集臂放置在海底珊瑚层，詹森说：“你在街机游戏机中玩过那种抓毛绒玩具的游戏吗？你会做得很好的！”

杰西卡回答说：“潜水器是完全被操控的，我可以远程操控仪器设备采集珊瑚层样本，将样本放入一个白色收集箱中。”

从自然环境中提取成分作为人类疾病治疗的重要手段，数千年来，人们一直使用草药制剂中的活性化合物用于疾病治疗。自19世纪初科学家首次从罂粟中合成咖啡以来，他们就从这些化合物中分离出来，用于药物开发。1928年，亚历山大·弗莱明从霉菌中发现了青霉素，从此微生物成为新型药物的重要来源，从那时起，细菌被证实是对制药发展最有价值的微生物，迄今为止，从微生物中发现的活性化合物中，超过60%来自细菌，近四分之三的细菌来自于一种细菌类型：放线菌。

热带盐孢菌可以在实验室中培育

从上世纪30-70年代，通常被认为是抗生素发展的黄金时代，科学家们从居住在土壤中的放线菌中发现了似乎无穷无尽的新药，其中包括：治疗肺炎的四环素、治疗耳部感染的红霉素，以及我们现今使用的大多数其他抗生素，他们还分离出了第一批具有抗肿瘤特性的放线菌化合物，并开发了治疗白血病、淋巴瘤和许多其他癌症的药物。

然而，到20世纪80年代，新型化合物的供应开始枯竭，制药公司的科学家们仍在世界各地的土壤中寻找新的放线菌，但同时他们开始意识到放线菌已过多地接触化合物，使其耐药性不断增强。

鉴于对新药的明确需求，一些科学家开始质疑：为什么制药业还没有任何有意义的方式探索海洋微生物群落？1988年，詹森还是一位年轻的实验室技术员，他找到一份工作，作为加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所化学家威廉·费尼可的助手，费尼可的研究方向是在自然界寻找潜在的药物。

费尼可称，当时制药领域微生物学家的共识是仅研究陆地上生活的放线菌，因为海洋环境中的放线菌似乎并不重要。但他怀疑是抽样偏差导致该结论，于是在1989年6月，费尼可和詹森前往巴哈马群岛进行观察分析，他们从水下33米之下15个不同地点放置小瓶子，用于收集海底沉积物样本。回到实验室，这两位科学家很快就证实了那些反对者是错误的，当他们对样本进行培养时，他们发现了289个独立的放线菌群落，其中一些细菌属于新种属，后来他们将其命名为盐生孢菌（Salinispora），但该种属并未在陆地上发现过。此外，盐生孢菌在更深层海水样本中含量更高，这表明它们不是简单地随陆地径流冲入海水，还有一个重要问题：盐生孢菌仅在盐水中生存。

基于同事的共同努力，詹森最终从巴哈马群岛样本中鉴定出两种不同类型的盐生孢菌，这两种细菌都能产生独特的活性化合物。其中一种盐生孢菌制成的药物分子，将改变他们的职业生涯。当费尼可对难以杀死的人类结肠癌细胞进行测试时，该药物分子具有特殊疗效，引起了他们的高度关注。

　　加州大学欧文分校研究胶质母细胞瘤的研究员达妮埃拉·博塔曾用热带葡萄球菌提取的药物治疗阿曼达·约翰逊

然后他将盐生孢菌送到美国国家癌症研究所的实验室，对60种不同的癌细胞进行测试分析，结果正是詹森和费尼可想要看到的：从盐生孢菌提取的一种名为salinosporamide A的化合物，对部分癌细胞治疗具有特效，但对其他的癌细胞没有作用。

詹森解释称，大家希望看到这种选择性，因为如果该化合物同等杀死所有癌细胞，那么它也可能同等地杀死非癌细胞，现在似乎已具备研制一种可行药物的条件——一种能够针对肿瘤，而不会导致患者死亡的化合物。

费尼可说：“我们立即看到——哇！这看起来真的很棒！然而我们开始思考，现在该怎么办？如何利用盐生孢菌研发新型癌症药物？”

詹森从鹦鹉螺号科考船下来之后，将两个装满深海无脊椎动物和沉积物样本的冷却器送到自己的实验室，大约3个月之后，费尼可拜访了斯克里普斯海洋研究所，与博士后研究员约翰娜·古特勒本约见会面，约翰娜在研究小组负责DNA提取工作。古特勒本是2020年11月刚到圣地亚哥的一位奥地利人，她仍未见过詹森本人，因为新冠病毒的预防措施，詹森在家隔离，但约翰娜非常熟悉詹森的研发方案。

当我们戴上护目镜、手套和实验服，约翰娜带着詹森从实验室出来在邻近的建筑中寻找一些样本，这里有一座圆形沙堡，顶部有三角形峰顶，它被一条护城河环绕，以前这里曾人工喂养过海狮。

这座小型建筑曾是海洋哺乳动物生理学研究实验基地，现今塞满了冰柜，约翰娜从一个容器中取出一个塑料箱，在密封的标本中搜寻，直到发现一种夕阳红色的“泡泡糖珊瑚虫”和一种像棉花糖的海绵，但科学家尚未对这两种生物进行分类。詹森对珊瑚特别感兴趣，因为此前有相关文献记载，珊瑚具有阻止捕食者发动攻击的化合物，这种神奇化合物很可能是由细菌产生。约翰娜攻读博士期间的研究方向是分析与海洋海绵生物相关的微生物群落，她非常渴望能接触到海绵，因为她之前从未看到过海绵类生物。

约翰娜将标本放入冰桶中，然后开始将标本切成小块，以分解其细胞壁，促进DNA提取过程。同时，詹森自从第一次到巴哈马探险以来，其研究方法和工具也发生了深刻变化。在詹森对盐生孢菌的早期研究中，他完全依赖培养技术分离细菌菌株，并寻找菌株的活性化合物。但在2001年，一组日本科学家对一种链霉菌的基因组进行测序，发现它有可能产生更多的化合物，这为基因组学开辟了该领域的新研究途径。虽然基因组不能为科学家提供活性化合物的确切化学成分，但它确实能让科学家预测物种产生的分子类型，以及这些化合物在细胞中的作用路径，这些信息可以指导他们未来的培养工作。

在2001年的研究之后，詹森和同事对盐生孢菌的基因组进行了测序，发现了该基因组近10%的DNA（这是所有物种中已知的最大比例），被用于制造17种活性化合物，其中大多数化合物在培养过程中并未发现。

詹森解释称，我们可以从海底沉积物中分离出细菌，并在实验室中培养它们，但培养海洋细菌的一个最大限制是，它们在实验室的生存条件显然不同，可能对海底制造的某些分子不感兴趣。显而易见的是，如果细菌不需要抵御捕食者、寄生虫或者竞争者，它们可能就不会充分利用它们的“化合物宝库”。

当詹森和其他科学家意识到像盐生孢菌这样潜在海洋微生物能制造超预期的更多化合物，他们就开始试图从有希望的细菌培养液中诱导出更多样化的分子，在培养液中添加毒素和其他压力源，或者让细菌损失某些营养物质，有时就会产生新的化合物，这就像共培养多样化细菌类型一样，是一种模仿自然界竞争的尝试。

目前，詹森、约翰娜和其他团队成员拥有更多的工具来寻找新分子，他们可以从一个样本中的整个生物群落中提取DNA（该过程被称为宏基因组学），而不是分离出单个细菌株并对其基因组进行排序，之后他们寻找能产生新化合物的基因簇类型。同时，他们还能对相同样本的所有分子进行深度挖掘，并寻找符合基因簇中详细说明的组装指令的化学结构，这是一个复杂的匹配游戏，但它比一次测试单个实验室培养的菌株更加全面。

詹森和长期合作伙伴布兰得利·摩尔以一种新方式利用令他们感兴趣的基因簇（在基因分析中发现的），他们通过分子技术，将这些基因植入一个合适的宿主细菌中，使其在培养实验中产生相应的化合物，该过程被称为“异源基因表达”。

自从最初发现salinosporamide A化合物以来，斯克里普斯海洋研究所的科学家现已发现100多种新的活性化合物。在几个小时内，他们在距离知道“泡泡糖珊瑚虫”和“棉花糖海绵”是否能帮助他们拓展发现范围更进一步，约翰娜设法提取了两瓶高品质的遗传物质。但当研究同事暗示她可能刚破坏一个抗癌药物样本时，约翰娜笑了，并提出一个具有现实价值的检验，她说：“是的，我有可能破坏一个潜在希望的抗癌药物样本，但在被检测的大约1000种化合物中，仅有一种进入了临床试验阶段。”

20世纪70年代，抗生素开发的黄金时代开始衰落，天然药物开发项目也随之缩减，受微生物资源已被过度开发的观念影响，大多数制药公司逐渐将研发重点转移到合成化合物上。当詹森和费尼可看到salinosporamide A化合物在美国国家癌症研究所细胞实验中的表现时，天然产品已失去了人们的青睐，科学家无法说服技术成熟的公司来开发这种化合物。在后续的不断尝试中，他们一遍遍地遭到拒绝：没有更多的数据，缺少动物实验的测试结果，因此几乎没有人会冒险使用这些天然产品，同时，科学家在大学实验室也无法满足这些要求，最终，1998年，詹森等人获得了首轮风险投资，成立了自己的公司——涅柔斯制药公司（Nereus Pharmaceuticals）。

基于詹森和费尼可提供的细菌培养物信息，涅柔斯制药公司的科学家对salinosporamide A化合物进行了临床前测试，他们了解到该化合物的作用是针对细胞蛋白酶，这是一种细胞垃圾处理装置，会分解使用过和废弃的蛋白质，并阻止其正常工作，最终堵塞并杀死细胞。

目前，科学家现已意识到，这是治疗多发性骨髓瘤的一种重要途径，所以涅柔斯制药公司最初关注的是多发性骨髓瘤，到2007年，该公司开始进行药物临床试验，对多发性骨髓瘤二期实验的参与者服用salinosporamide A化合物，该药物被命名marizomib。

2007年底，基于意外的发现，以及科研人员的坚持和大胆试验，成为决定该药物发展的决定因素。当时达妮埃拉·博塔是美国北卡罗来纳州杜克大学神经肿瘤学研究员，她在参加美国癌症研究协会年度会议上，听取了涅柔斯制药公司科学家展示的多发性骨髓瘤试验结果。达妮埃拉正在寻找潜在的胶质母细胞瘤治疗方法，而marizomib药物引起了她的兴趣。虽然该药物成功地杀死了多个骨髓瘤细胞，但许多试验患者表示出现暂时的神经系统副作用，包括头晕和语言障碍，对于达妮埃拉而言，这意味着marizomib药物可能通过血管壁直接进入脑组织，这是极少癌症药物能实现的。

由于达妮埃拉忙于其他项目，她没有立即跟进marizomib药物的后续研发，但在几年时间里，她在胶质母细胞瘤干细胞研究领域取得成果，开始将重点倾向于蛋白酶体抑制作用上，并将此作为一种颇有希望的靶向胶质母细胞瘤方案。虽然大多数癌症通常比普通细胞具有较低水平的蛋白酶体活性，但胶质母细胞瘤尤为突出。

达妮埃拉说：“这基本上就像我们制造赛车一样，赛车缺少很多家用汽车的安全舒适部件，但赛车是为速度而设计的，从进化角度来看，癌细胞已经决定失去其中某些机制，这样它们就可以更快地移动并继续分裂。”

胶质瘤细胞尤为擅长快速分裂，一个未经治疗的肿瘤在短短两周内就会增大1倍，但这种快速增长速度是有代价的，达妮埃拉希望利用细胞的脆弱性，然而存在的问题是没有任何一种有效的蛋白酶体抑制剂可以穿过血脑屏障，靶向它们生长的胶质母细胞瘤。那时，她已经在加州大学欧文分校建立了自己的实验室，并考虑对涅柔斯制药公司的marizomib药物进行深入分析。

随后达妮埃拉给涅柔斯制药公司打电话，提议共同努力对胶质母细胞瘤测试marizomib药物，在接下来的几年时间里，他们对小鼠和大鼠进行了研究，并取得了颇有前景的结果。然而，当时研发资金紧张，试验进展缓慢，直到2012年，三相加速器公司收购了涅柔斯制药公司，该项目获得了大量资金注入，到2016年，marizomib药物已进入胶质母细胞瘤二期测试阶段，制药巨头新基公司（Celgene Corporation）从三相加速器公司手中购买了marizomib药物的专利权，marizomib从海底开始的漫长曲折的研发历程并未完全结束，但似乎正在接近终点。

患有恶性胶质瘤的阿曼达自从被确诊之后，情绪一直很低落，2017年，当阿曼达第一次走进达妮埃拉的办公室时，她从未听说过marizomib药物。然而，她听说达妮埃拉在胶质细胞瘤方面的专业知识非常精湛，准备接受达妮埃拉推荐的任何治疗方案。阿曼达术后核磁共振成像证实，她的大脑仍有一个巨大、逗号形状的肿瘤，如果不进入全面检查，她可能面临生命风险。

到2018年1月，阿曼达已进入marizomib药物第二个测试阶段，除了接受放射治疗和使用替莫唑胺（一种能使胶质母细胞瘤患者的生存期延长6个月的化学药物）的初始治疗外，她每周一接受3个剂量的marizomib药物。她对该药物治疗立即产生了身体反应，每次做核磁共振成像的时候，都能看到肿瘤在不断缩小。

随后阿曼达进入marizomib药物第三个测试阶段，最终肿瘤缩小至无法测量的程度，达妮埃拉不确定她在阿曼达核磁共振图像上看到的小斑点是疤痕组织还是残留的癌细胞。但扫描结果保持稳定，2021年1月，她和阿曼达同意暂停治疗。

经过3年的艰苦治疗，阿曼达感到精疲力竭，时常头晕目眩，她开始接受更微创的护理周期——每两个月做一次核磁共振，以确保肿瘤未复发。

虽然阿曼达的治疗效果很显著，但并不是所有接受marizomib药物试验的患者疗效都很好，许多患者达到了显著疗效，但部分老年患者可能经历了更强烈的神经副作用，包括：神经混乱和幻觉。达妮埃拉说：“如果将该药物注射到大脑，就会看到一些副作用，但问题是该药物能延长患者寿命吗？这是一种有价值的药物吗？”

Marizomib药物的三期临床试验现已进入最后几个月，达妮埃拉预计称，在美国食品和药物管理局（FDA）做出是否批准该药物的最终决定之前，还需要一至两的时间进行数据分析。与此同时，该机构最近批准了一项试验，现已进入一期临床试验阶段，用于测试Marizomib药物作为弥漫性固有脑桥胶质瘤的治疗方法，据悉，弥漫性固有脑桥胶质瘤是儿童最常见的脑干肿瘤。

目前看来，詹森和费尼可做出建立涅柔斯制药公司的大胆决定显然获得了回报，但对科学家来讲，每次发现有希望的新化合物都寻求风险投资是不现实的。费尼可表示，作为一名大学教授，他们肯定会优先考虑研究项目和指导学生，相反，如果他们试图说明知名制药公司研发最有前途的抗肿瘤、抗菌药剂，运气会不太好。

至少有20种之前被忽视的分子可以作为有效药物，例如：其中一种被证明对炭疽杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）都非常有效，MRSA是一种臭名昭著的超级细菌，对许多常见抗生素都有耐药性。费尼可称，Marizomib药物组成的化合物是所有抗生素中独一无二的，它非常活跃，所以我们想看看有没有人对此感兴趣，但我们从未听到制药业任何相关的观点。

当前制药公司缺乏研发新抗生素的资金，因为这些抗生素的售价相对较低，而且受到严格监管，然而，这些抗生素的市场需求巨大——几乎每一种现有抗生素对部分细菌的效果都有所下降，公共卫生官员普遍认为，抗生素耐药性是我们这个时代最大的威胁之一。

与此同时，在已知感染人类的220多种病毒中，仅有10种获得批准的抗病毒药物，正如新冠病毒大流行所突显的问题，在疫苗研发期间，迫切需要更多的抗病毒化合物来治疗新型病毒。

考虑到这些挑战，斯克里普斯海洋研究所的科学家已经开始汇总salinosporamide A分子的相关数据资料，便于其他人能够容易地访问和测试该化合物。詹森说：“这个想法的一部分是准备在危机中迅速采取行动，在下次新冠病毒出现时，人们可以从该数据库中提取分子并进行测试，然后可能很快就会找到治疗方法。”

这并非是一个假设的场景，2020年，詹森的同事、斯克里普斯海洋研究所化合物图书馆负责人威廉·格威克从这些数据资料中寻找可以对抗新冠病毒的抗病毒化合物，科学家现已了解到，导致脑癌的病毒使用一种叫做组织蛋白酶的物质进入细胞进行复制，他们提出组织蛋白酶抑制剂作为一种潜在的治疗方案。幸运的是，格威克之前接触过组织蛋白酶抑制剂，2009年，他科同事从巴拿马海域一种海洋蓝藻细菌中发现一种组织蛋白酶靶向化合物，将其命名为gallinamide A。2020年夏季，他们在新冠病毒培养物上测试了该化合物，结果证实gallinamide A是一种有效的感染抑制剂，今年5月，美国国家卫生研究院批准格威克在实验室对感染新冠病毒的小鼠进行gallinamide A药物测试，如果这些试验进展顺利，他们将继续进行更多的动物试验，然后开始第一阶段的人体试验。

詹森、费尼可和格威克等多位科学家在过去30年里从海洋资源中发现的活性化合物中蕴藏着巨大的未开发潜力，而对它们能提供解决方案的需求只会越来越大。在未来几年里，詹森冰柜中保存的珊瑚、海绵和海洋沉积物样本通常会产生新的化合物，并有望成为类似Marizomib的药物。（叶倾城）