《细胞》重要发现：还以为搞清了它为啥致癌，其实压根没搞明白？

▎药明康德内容团队编辑

这个经典蛋白就是雌激素受体α（ERα）。这是一类主要位于细胞表面的受体蛋白，一旦结合雌激素，就会转移到细胞核内部，调控许多基因的表达，促进细胞分裂与增殖。可以想象，这一过程与癌症发生有着千丝万缕的关系。而实际数据也表明，大约有70%的乳腺癌受ERα驱动。

正是因为ERα在乳腺癌发病中的重要作用，科学家们早已开发出了多款针对性的药物，并取得了不错的治疗效果。但问题在于，这些疗效并不持久。很快，一些乳腺癌会对药物产生耐受性，让药物失效。

这是为什么呢？研究人员们对ERα进行了更深度的分析，然后发现了一个不可思议的现象——以前人们只知道它能结合DNA，调控基因表达。但没有人想到，ERα居然还能结合新形成的mRNA！更有意思的是，这两者的功能看似独立。ERα能否结合DNA，并不会影响它结合mRNA的能力。

这说明ERα具有一类从未被人发现的全新作用，而它可能是导致癌症的关键。随后的实验证实了这一点：研究人员们在癌症细胞系中发现，与ERα结合的mRNA，其编码的蛋白产物多少都与癌症发生有关——有些能抑制细胞凋亡，有些能促进细胞增殖，还有一些能帮助癌细胞逃脱药物的治疗。

“癌细胞会不断承受压力，却会学习如何与压力共存，”Ruggero教授点评道，“许多能杀死癌细胞的化合物都会在癌细胞中诱导产生压力，很多癌细胞也会死亡。但一些癌细胞最终会找到方法，应对疗法带来的生存压力。”

比如在药物治疗或是正常生长环境中，癌细胞内可能具有大量突变，或是缺乏氧气或营养。但与ERα结合的mRNA，翻译成的蛋白质有助于细胞应对压力。换句话说，ERα不仅能促进癌细胞生长，还能增强它们的生存能力。

“雌激素受体有明确的转录因子功能，其结合RNA的能力则隐藏在后头，但它可能偷偷促进癌症发展。”本研究第一作者Yichen Xu博士点评道。

在人类样本中，这一假设得到了验证。科学家们从14名乳腺癌患者中分离出了细胞样本。她们的样本里都有大量ERα，且ERα结合的mRNA也有所增加，表明可能正在促进癌细胞的生长。

一种叫做tamoxifen的药物能够抑制ERα结合DNA的能力，但乳腺癌细胞最终会产生耐药性。一个关键实验表明如果抑制ERα对mRNA的结合能力，可以恢复tamoxifen的作用，也能让癌细胞对压力更为敏感，更容易出现凋亡。

这一发现对乳腺癌的耐药机理做出了解释——药物只抑制了ERα的部分功能，剩下的功能则能协助癌细胞逃脱药物的攻击。基于这个研究，科学家们能开发出更好的治疗药物，比如通过蛋白降解的方式彻底摧毁ERα，或是额外抑制它的mRNA结合能力。

我们也期待这些创新疗法能早日问世，造福患者。

参考资料：

[1] Yichen Xu et al。， （2021）， ERα is an RNA-binding protein sustaining tumor cell survival and drug resistance， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.08.036

[2] Benita S。 Katzenellenbogen， （2021）， Estrogen receptor gets a grip on RNA， Cell， DOI：https：//doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.012

[3] An estrogen receptor that promotes cancer also causes drug resistance， Retrieved September 23， 2021， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/929388