“我们的发现代表了人们所发现的Parkin的警报反应中最早的一步，这是一个很大的挑战。所有其他已知的生化事件都是在一小时内发生的；我们现在发现了在五分钟内发生的事情，”美国国家癌症研究所指定的索尔克癌症中心主任、这项新工作的资深作者 Reuben Shaw教授说。这项工作已发表在2021年4月7日的《科学进展》。“对细胞处置有缺陷的线粒体的方式的这一主要步骤进行解码，对一些疾病有影响。”
Parkin的工作是清除因细胞压力而受损的线粒体，以便新的线粒体能够取而代之，这一过程称为有丝分裂。然而，Parkin在家族性帕金森病中发生了突变，使得该蛋白无法清除受损的线粒体。虽然科学家们已经知道Parkin以某种方式感知线粒体压力并启动有丝分裂过程，但没有人确切了解Parkin是如何首先感知线粒体的问题的–Parkin以某种方式知道在线粒体受损后迁移到线粒体，但在Parkin到达那里之前，没有已知的信号。
Shaw的实验室因其在新陈代谢和癌症领域的工作而闻名，他们花了数年时间深入研究细胞如何调控一个更普遍的细胞清洁和回收过程，即自噬。大约十年前，他们发现一种叫做AMPK的酶，对多种细胞压力（包括线粒体损伤）高度敏感，通过激活一种叫做ULK1的酶来控制自噬。
在这一发现之后，Shaw和研究生Portia Lombardo开始寻找由ULK1直接激活的自噬相关蛋白。他们筛选了大约50种不同的蛋白质，预计约有10%的蛋白质适合。当Parkin在名单上名列前茅时，他们感到非常震惊。生物化学途径通常是非常复杂的，涉及多达50个参与者，每个参与者都会激活下一个。发现像有丝分裂这样重要的过程只由三个参与者启动–首先是AMPK，然后是ULK1，然后是Parkin–是如此令人惊讶，以至于Shaw几乎无法相信它。
为了证实这些发现是正确的，研究小组使用质谱仪精确地揭示了ULK1在哪里将一个磷酸基团附着在Parkin上。他们发现，它落在一个新的区域，其他研究人员最近发现它对Parkin的激活至关重要，但不知道为什么。Shaw的实验室的一名博士后洪建民随后进行了精确的生化研究，以证明时间线的每一个方面，并划定了哪些蛋白质在做什么，在哪里做。Shaw的研究现在开始解释Parkin激活的这个关键的第一步，Shaw假设这可能是AMPK通过ULK1向Parkin发出的一个 "提示 "信号，即在第一波损伤后去检查线粒体，并在必要时触发对那些严重受损无法恢复功能的线粒体的破坏。
这一发现具有广泛的意义。AMPK是细胞新陈代谢的中心传感器，它本身被一种叫做LKB1的肿瘤抑制蛋白激活，该蛋白参与了一些癌症，正如Shaw在之前的工作中所确定的那样，它被一种叫做二甲双胍的2型糖尿病药物激活。同时，许多研究表明，服用二甲双胍的糖尿病患者表现出较低的癌症和衰老并发症的风险。事实上，二甲双胍目前正作为首批 "抗衰老 "治疗药物之一进行临床试验。
“对我来说最大的收获是，新陈代谢和线粒体健康的变化对癌症至关重要，对糖尿病至关重要，对神经退行性疾病也至关重要，”担任 William R. Brody Chair主席的Shaw说。“我们的发现表明，一种激活AMPK的糖尿病药物–我们之前表明它可以抑制癌症，也可能有助于恢复神经退行性疾病患者的功能。这是因为支撑我们身体内细胞健康的一般机制比任何人想象的都要综合得多。”
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