本文来自微信公众号：我是科学家iScientist（ID：IamaScientist），作者：九九，编辑：小贩儿，排版：洗碗，题图来自：视觉中国
2021年10月6日，世界卫生组织（WHO）正式推荐RTS，S/AS01（RTS,S）疫苗，给疟疾高负担地区的儿童广泛使用。
这是人类历史上，第一支疟疾疫苗。
人类VS疟原虫，这场亘古至今的战争，能否终结于WHO的一声令下呢？
欢迎收看由九九解说的——人类大战疟原虫战况。
Round 1
几十万年前，非洲大地上，原始人类与野生疟原虫相遇了。疟原虫使用技能“蚊虫叮咬”，成功搭蚊子的顺风车，进入人体寄生。
之后的数十万年，人类使出技能“奇怪衣服”“硬抗”等尝试治疗。然而，无济于事。
第一局，人类失败了……
2021年6月30日，世界卫生组织宣布中国正式实现无疟疾。然而在此之前，中国本土疟疾清零已经近四年，逐渐退出我国公共卫生的中心舞台。在生活中，疟疾似乎已经变得陌生。
然而，在人类的发展史中，疟疾投下的死亡阴云，如影随形多年。根据研究推测，恶性疟原虫的起源可能在几十万年前。在原始人类还在非洲时，人类和疟疾的战役就已经打响了[1]。
疟原虫的孢子体丨Wikimedia Commons, Ute Frevert & Margaret Shear / CC BY-SA 2.5 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)
而在这个阶段，人类毫无还手之力。欧洲、亚洲等各地历史记载里，都可以看见疟疾造成的大面积伤亡。
出生于1773年的欧洲地质学家约翰·麦克卡洛克（John MacCulloch），将欧洲极低的预期寿命归因于疟疾——荷兰预期寿命25岁，英国50岁，法国部分地区甚至只有22岁。
他活着的时候还不知道疟疾的病原体是什么，将其称之为看不见的未知之毒，并把意大利语中代表着脏空气含义的malaria一词，引入英语来指代疟疾[2]。为了防止吸入污染的空气，鸟嘴医生的装扮，一度在欧洲抗击疟疾时成为主流。
中世纪抗击瘟疫的医生会给自己戴上鸟嘴面具 | Public domain
在中国古代，疟疾就是在岭南、川贵一带神出鬼没的瘴气，可杀人于无形之中，导致当时的古人认为南方就是蛮荒危险之地。
由于对疟疾的认识浅薄，这局人类和疟疾的战役，可谓是敌暗我明，难以抵抗。
当然，在这个阶段，人类还有一个更原始的武器——自然选择。
科学家发现，地中海、非洲、印度等地区的一些人，患有一种奇怪的基因遗传疾病，镰刀型红血球。有这种红血球的人，会面临贫血的困扰，血液输氧能力很弱，血管还容易堵塞，严重者可能会威胁生命。
正常红细胞中的红血球（上）和镰刀型红血球（下）的对比 | Public domain
为什么携带这种基因的人，没有在自然选择中被淘汰呢？因为疟疾。
镰刀型红血球病患者，对疟疾有一定的抵抗能力。而且，这是一种隐性的基因突变，只有两个染色体都发生突变，才会导致严重的贫血。相比疟疾带来的死亡阴影，贫血算得了啥呢？
因此，虽然疟疾凶猛，但人类也在反击，只不过代价昂贵——在自然选择中，一代代人倒在了疟疾脚下。
Round 2
进入大航海时代，人类获得道具“金鸡纳树”并提取了“奎宁”。
工业时代，道具升级，合成了与奎宁结构相近的抗疟药“氯喹”。
疟原虫使用技能“变异”提高了抗药性，氯喹效果降低。人类使用技能“诺贝尔奖”，并获得道具“青蒿素”。
疟原虫再度使用“变异”变异技能尝试提高抗药性。
战局变得胶着了起来……
在秘鲁的传说中，Loxa地区的一次地震，让周边的大量金鸡纳树落入湖中，导致湖水拥有了治愈神秘发烧疾病的能力。此后，当地人学会了使用金鸡纳树皮治疗疟疾。幸运的是，金鸡纳树皮中，真的含有有效的抗疟成分——奎宁[3]。
金鸡纳树 | Public domain
伴随着大航海时代的到来，奎宁这种特效药传遍了全球。1693年，树皮磨成的金鸡纳霜，甚至拯救了地球对面的大清朝皇帝康熙。凭借化工优势，德国科学家在1934年人工合成了结构和奎宁十分相似的抗疟药——氯喹。
尽管疟原虫不如病毒一般，突变能力强大，但伴随抗疟药物的使用，疟原虫也逐渐产生了抗药性。
后续研发的多种药物，包括乙胺嘧啶、青蒿素等，在一定程度上都面临耐药问题[4]。可以说，只要一种药物使用的时间够久，疟原虫就能进化相应的耐药株。
药物终究是有极限的，因此，人类不能仅仅依靠药物治疗来对抗疟疾。
疟疾的两个宿主分别是蚊子与人类，灭蚊与隔绝蚊子，也是很好的防治疟疾手段。
世卫组织所编纂的疟疾病媒控制指南中，强烈建议在疟疾肆虐地区使用喷涂杀虫剂（拟除虫菊酯与胡椒基丁醚同时使用）的蚊帐，或者在室内喷洒滞留杀虫剂[5]。这两种方法在对拟除虫菊酯抗低的地区，能杀灭60%-90%的蚊子。即便在抗性较高的地区，也能杀灭近30%的蚊子。再加上蚊帐的物理隔绝，部分地区蚊子吸血成功率甚至可以低至10%以下[6]。
灭蚊与隔绝蚊子，也是很好的防治疟疾手段 | Pixabay
但直至今日，即便有了药物与阻断传播的手段，2019年仍有2.29亿人次疟疾病例，死亡超过40万人。其中超过90%的病例与死亡出现在非洲，幼儿的死亡病例甚至超过六成[7]。
在我们的视线之外，有人还活在疟疾的阴云之下。
Round 3
人类研制出了道具“疫苗”，并消灭了天花。
疟原虫远比天花病毒复杂，不怕疫苗道具。人类对疫苗使用技能“升级”，对疟原虫十分有效。疟原虫血条骤减……
自从牛痘发明以来，人类便有了另一条对抗疾病的道路——疫苗。
疫苗可以让人的免疫系统，针对不同的病原进行模拟作战。这样，当病原进入人体后，立刻就会被消灭。在这条路上，天花便是人类第一个消灭的疾病。
然而，相比天花病毒，疟原虫（原生动物门孢子纲下的一类动物）的结构更为复杂。一般来说，病毒可能只有十几种蛋白，但目前已知的疟原虫蛋白质，就超过5000多种。想从疟原虫诸多的蛋白质中，找到合适的靶点制作疫苗并不简单。
同时，疟原虫具有极其复杂的生命周期。仅在人体内便可分为红细胞前期、红细胞外期、红细胞内期[8]。不同时期的疟原虫，蛋白质表达、形态，以及寄生地点有很大差异，这意味着，针对不同时期的疟原虫，可能需要设计完全不同的疫苗。
这些因素，都增加了疟疾疫苗的研发难度。
但除了技术上的难题，疟疾疫苗研发还面临资金短缺的困难。如今，疟疾肆虐的地区，主要是低收入地区，而这些地区并非售卖疫苗的好市场，制药公司自然缺乏投资的动力。
研发困难、利润低，导致疟疾疫苗的研发人员远少于其他疫苗[9]。
但是人类的英雄主义，往往源自那些明知不可为而为之的行动。一款有效的疟疾疫苗，终于问世了。
2021年10月6日，世卫组织发布了在亚热带地区儿童中，广泛使用疟疾疫苗RTS，S/AS01（RTS,S）的建议。
这款疫苗的研发故事，起源于世纪六十年代，核武器的存在让世界进入了冷战，但同时核辐射也带来了生的希望。利用辐射导致的突变，可以让疟原虫毒性减弱。人们希望可以借此制造出低毒疟原虫，来制造疫苗。然而，当时利用这种方法，没制造出合适的虫株，但它帮助科研人员找到了免疫系统识别并攻击疟原虫的钥匙——CSP蛋白。1987年，科学家们利用这一蛋白制造疫苗，一做就是35年。
RTS，S/AS01（RTS,S）疫苗主要针对红细胞前期的疟原虫，可以阻止疟原虫从血管中进入肝脏寄生。在2009年-2011年的非洲临床实验中，这款疫苗取得了不错的效果：接种疫苗18个月后，能降低约四成的病患数量。
另一方面，基于辐射减毒制造疫苗的思路也没有停。一款名为PfSPZ的疫苗便是基于此思路，也在近期的实验中，也展现了较为不错的效果与较高的安全性。在新冠疫苗研发中大放异彩的mRNA技术，也被投入到疟疾疫苗的研发[10]。
然而，RTS，S/AS01（RTS,S）疫苗能否终结全球的疟疾？仅凭这一款疫苗，比较难。
虽然RTS，S/AS01（RTS,S）疫苗能降低约四成病患，但这也意味着其保护率只有30~40%左右，也就是说，想要根除疟疾，还需要搭配其他的措施，比如药浸蚊帐、新的抗疟药物、完善的疫情监控系统等等。
而这些措施的实现，还需要全球的多边合作。目前，超过90%的疟疾发生在非洲大陆最贫困的国家，比如尼日利亚、刚果、乌干达，这些地方经济落后、卫生基础设施薄弱。因此，在防控疟疾方面，他们需要大量的资金和技术支持。
而且，在全球经济、文化交流越来越多的今天，疟疾跨境传播非常简单，只要有一个国家还有疟疾，全球就仍旧面临疟疾爆发的风险。所以，消灭疟疾，需要全球的政府、健康组织以及人道主义机构的重视和合作。
或许，在不远的将来，在更安全、更有效的疫苗助力下，通过全球多边合作，疟原虫VS人类这场旷日之久的战争，将会有结束的可能了。
参考文献：
[1]Virginie Rougeron, Larson Boundenga, Céline Arnathau, Patrick Durand, François Renaud, Franck Prugnolle, A population genetic perspective on the origin, spread and adaptation of the human malaria agents Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax, FEMS Microbiology Reviews, 2021;, fuab047, https://doi.org/10.1093/femsre/fuab047
[2]Deb Roy R. Malarial Subjects: Empire, Medicine and Nonhumans in British India, 1820–1909.[M]Cambridge (UK): Cambridge University Press; 2017 Sep. Chapter 2[3]Brabin, B. Analysing malaria events from 1840 to 2020: the narrative told through postage stamps. Malar J 20, 399 (2021). https://doi.org/10.1186/s12936-021-03932-7
[4]Wang J, Xu C, Liao FL, Jiang T, Krishna S, Tu Y. A Temporizing Solution to "Artemisinin Resistance". N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2087-2089. doi: 10.1056/NEJMp1901233. Epub 2019 Apr 24. PMID: 31018065.
[5]Guidelines for Malaria Vector Control. Geneva: World Health Organization; 2019. Recommendations. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538116/
[6]Gleave K, Lissenden N, Chaplin M, Choi L, Ranson H. Piperonyl butoxide (PBO) combined with pyrethroids in insecticide‐treated nets to prevent malaria in Africa. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 5. Art. No.: CD012776. DOI: 10.1002/14651858.CD012776.pub3. Accessed 17 October 2021.
[7]https://www.who.int/news/item/06-10-2021-who-recommends-groundbreaking-malaria-vaccine-for-children-at-risk
[8]刘凌云，郑光美. 普通动物学 第4版[M]北京：高等教育出版社.2009.8
[9]https://www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/reduction/vaccine.html
[10]https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001685
[11]Nussenzweig RS, Vanderberg J, Most H, Orton C. Protective immunity produced by the injection of x-irradiated sporozoites of plasmodium berghei. Nature. 1967;216(5111):160-2.
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