被低估的睡眠，对大脑做了什么？

本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），作者：小土豆，编辑：Jiahui、EY，头图来自：unsplash

一、我们为何要睡眠？

在外接或内置电极的帮助下可以对睡眠进行监测和分段，脊椎动物的睡眠通常被分为非快速动眼期睡眠（NREM）及快速动眼期睡眠（REM）。作为一项需要花一生近1/3的长度去重复完成的任务，睡眠注定发挥着一些关键作用，对睡眠的需求可能起源于细胞水平，长期保持清醒后神经元表现出了疲劳的特征，但并不是大脑的全部区域都需要“睡眠”，自呱呱坠地时起，控制呼吸的环路便不眠不休，直至生命燃烧的尽头。

人类为何要睡眠的根本原因和机制，至今仍是神经科学上莫衷一是的问题。睡眠的短期剥夺会影响认知能力和情绪，长期缺乏睡眠者甚至有着显著高的痴呆的发生率，这也意味着长期的睡眠缺乏可能和大脑发生病理学改变相关。但仅把睡眠剥夺后带来的不利影响作为睡眠的理由并不算充分，更有可能的一种理论是，睡眠可以为机体提供健康大脑/躯体必须的结构或代谢过程。

▷ 睡眠期间恶化的脑功能得以恢复，睡眠剥夺后的恢复则需要更长的时间，图片来源：Science

睡眠后必要的修复和清理机制可以帮助大脑在一天的忙碌之后“清理冗余”，进而保障第二天大脑的正常代谢和功能发挥，这一点也许可以由睡眠期间需要暂时性失去意识来解释。“淋巴假说”机制认为NREM睡眠期间可以加速淋巴流动进而带出多余的代谢产物，突触重塑、NREM睡眠期间降低的脑部温度进而帮助脑修复、NREM和REM时期的电流振荡平衡神经网络等假说也有待进一步探索。

二、稳态驱动入睡

睡眠剥夺会增加人和许多物种想要补觉的渴望，和饥渴时对食物、水的需求类似，且需要花费更长的时间来弥补所失去的睡眠，这可能也说明了睡眠过程中存在着必要性的合成、代谢等修复过程。睡眠剥夺后脑电图上的delta波波幅会显著增高，并快速反弹，这可能是允许脑降温等后续修复机制的标志。

▷ 睡眠剥夺后，鼠脑delta波的振荡与快速反弹，丢失睡眠的恢复要花更长时间，图片来源：Science

但脑中具体的追踪清醒时间和控制睡眠欲望的生化过程目前仍不清楚。有学者认为睡眠-清醒周期的转换可能涉及脑中特定区域某种物质浓度的升高、降低，但目前提出的假说如腺苷、IL-1ß、TNF-å等都不能针对所有情况给出圆满的解释。外周肌肉等组织是否是睡眠驱动的辅助因素目前也不能排除。

三、镇静药物能否提供自然睡眠的修复作用？

NREM期睡眠的功能磁共振检查结果和右美托咪定/丙泊酚麻醉后的表现相似，这是由于镇静剂和麻醉剂均作用于外侧缰核、腹侧被盖区、下丘脑等睡眠-觉醒环路的组成部分，但REM期睡眠的表现目前还没有药物可以模拟。同样是作用于睡眠环路，镇静/麻醉和睡眠的表现却存在很大区别。和一觉醒来的清新舒适感相反，麻醉后的复苏大多伴随着不那么愉快的体验。 

▷ 睡眠环路的分布，镇静麻醉药物和深度NREM的功能磁共振表现有一定相似性，图片来源：Science

镇静/麻醉药物能否提供修复作用目前尚不得而知，脑电图也只能提供此方面极为有限的信息，且容易受到混杂因素的干扰。手术等因素造成的创伤可能掩盖修复作用的表现，更何况正常睡眠的修复作用也有待细化，定量测量目前还是空谈。但根据镇静无法模拟正常的NREM-REM睡眠周期可以推测，现今的药物还不能模拟自然睡眠。腹侧被盖区的GABA能神经元可以起到促进睡眠稳态的作用，在未来能作为可提供修复作用的镇静剂的潜在靶点。

四、睡眠对记忆的促进

睡眠对大脑认知尤为重要，特别是对记忆。白日里，信息流持续输入，睡眠则为大脑提供了一个没有大量外界信息负担的时间窗，进而有助于大脑对于新编码的记忆进行分类整理、强化。这一过程可以帮助产生长久留存的记忆痕迹，并供大脑在清醒时回忆相关信息。睡眠期间，无数神经网络参与到了记忆的处理，他们的活动也产生了振荡（例如：theta节律）、波形可识别的瞬态电位（例如：齿状尖峰）和尖峰活动模式（例如：上升和下降状态）等神经电位模式，进而被颅内外的电极捕获分析。

已有研究证实，在NREM期间，海马和皮质模式的相互协调可以帮助记忆的巩固。闭环实验范式的开发也让实时调节正在进行的大脑模式成为了可能。通过对记录到的脑信号进行分析，实时检测睡眠的模式，当检测到特定的模式后，自动实时触发有创或无创的影响神经网络的方法，进而检验这些操作是否互促进或损害记忆的巩固。记忆的效果则在改良睡眠周期结束后通过回忆任务来评估。

▷ 闭环实验范式的说明，图片来源：Science

根据突触稳态假说，睡眠在稳态调节中起着至关重要的作用，它通过降低突触的权重来避免饱和，并允许在随后的觉醒期中形成新的记忆。在清醒时的学习阶段，大脑将新信息编码到海马的细胞集合中，突触间的连接不断加强，整体放电速率也在逐渐升高。到了睡眠阶段，NREM、REM期睡眠序贯发生，包括皮质慢振荡和REM期睡眠theta振荡的稳态过程和降低的整体放电率及全局突触强度结合在一起。在睡眠期间，细胞集合间的特定关联也得到了选择性的巩固。

▷ 海马体中的神经元，图片来源: Dr. Curtis Cripe NTL Group

五、睡眠期间神经活动和体液流动的交互

睡眠也是脑代谢废物排出的重要阶段，清醒时tau蛋白和淀粉样蛋白等代谢产物会逐渐累积，睡眠期间这些物质的产生速率可能降低甚至暂停，为机体提供了清除的时机。既往研究也发现，小鼠脑中的ß-淀粉样蛋白在睡眠期间会迎来清除的高峰，人类睡眠剥夺后，脑中的ß-淀粉样蛋白含量上升。

睡眠期间大脑如何实现较高的废物清除率？睡眠中细胞外容积的上升进而增加的分子运输速率可能是促进因素之一。睡眠期间的体液流动模式改变也是可能的机制。NREM睡眠阶段脑脊液的流动波更为明显，而这一流动是被低频率的神经活动所驱动，神经活动可以调节血液容积，进而加速脑脊液的流动和更新。

但脑脊液的流动和组织中溶质的更新及脑健康之间更详尽的关系、不同睡眠阶段对脑体液流动的贡献如何仍有待未来研究进一步阐明。神经活动促进的脑脊液的流动是否会形成双向的促进睡眠和神经活动的闭环，也是有趣的研究话题。睡眠不足或欠佳和代谢废物的清除减少或生成增加的恶性循环也值得我们警惕。

▷ 睡眠中耦合神经、血管和脑脊液动力学的不同时间尺度，图片来源：Science

除了前文提及的睡眠的新知，还有更多的功能依然有待人类发掘明确。睡眠仿佛兢兢业业的劳模，在万籁俱寂的黑夜里归档新的见闻和记忆，打扫着灵感火花闪耀后的灰烬，清洁好娇贵的神经元，为即将到来的白日做好万全的准备工作。即便人类偶尔跳过，后续的睡眠也会想办法把不良的影响尽可能弥补消除。但劳模的能力也是有限的，现代社会的不良睡眠习惯给大脑带来的巨大挑战，可能超出睡眠期间的修复能力，进而对认知功能、脑健康等造成不可逆的损伤。

睡眠的重要性值得我们每一个人的关注和重视，7个小时的安睡保障的不只是次日的精力，也更是为了长远着想。健康睡眠的不同维度、工作和睡眠如何平衡、睡眠政策的成本获益分析等也是社会、政府应该关注的重要的健康政策话题。正如《科学》杂志的高级编辑彼得斯特恩（Peter Stern）所说：“我们仍然不知道我们为何要睡觉，但现在是时候重视睡眠，如莎士比亚所说——享受这生命筵席上的滋补品。”

今夜，愿你我皆可安眠。

参考文献：

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[4] Grandner MA, Fernandez FX. The translational neuroscience of sleep: A contextual framework. Science. 2021;374(6567):568-573. doi:10.1126/science.abj8188

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