奥密克戎来了，在2021年的最后两个月，带着S蛋白上的32处突变。
一直以来s蛋白都是人们对抗新冠病毒的关键。中和抗体疗法以S蛋白作关键靶点；新冠疫苗开发通常也要从S蛋白开始。12月14日，全球已有77个国家和地区出现了新冠病毒变体Omicron，包括中国在内。
自博茨瓦纳和南非科学家向世界发出警报以来，“是否对奥密克戎有效”已经成为一款新冠产品上市后无法回避的拷问。
在这样的拷问下，中和抗体、疫苗、口服药，新冠市场中的三条主要赛道都发生了一些变化：中和抗体因机制原因直接受挫；疫苗很可能陷入“加强针”的市场困境；而口服药则凭借绕开s蛋白的作用机制，以及更方便的给药方式正变得更具竞争力。
中和抗体首当其冲
奥密克戎下，中和抗体多少有一些“无力感”。
S蛋白是新冠病毒中和抗体的关键靶点。中和抗体的作用机制便在于与病原微生物表面的抗原结合，从而阻止该病原微生物黏附靶细胞受体。显然，这样的机制在s蛋白上有着32处变异的奥密克戎面前令人充满担忧。
12月8日晚，腾盛博药宣布旗下控股公司的安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法获NMPA应急批准。一时间巨石入海，中国终于迎来了首款具有自主知识产权的新冠病毒中和抗体。受此利好影响，腾盛博药翌日以47港元、12%涨幅高开，股价一度超过48.6港元。此前20个交易日，腾盛博药的股价已经翻了一倍。然而当二级市场热度刚起， “是否对奥密克戎有效”的疑问就立即横在了腾盛博药面前。
对此，腾盛博药回应：根据目前的体外嵌合病毒实验数据，其联合疗法对主要的病毒变异株均保持中和活性，包括阿尔法、贝塔、伽马、伊普西龙、德尔塔、德尔塔+、拉姆达缪，以及“正在开展针对奥米克戎的测试。”
这样的回答难以让人满意，结果腾盛博药12月9日的高开没能维持半天，下午一路走低后当天收盘价回调至42.6港元；铺天盖地的报道也只让“中国首款新冠特效药”在总共30条的热搜榜内当了仅为一天的27位。
12月13日，高开低走的剧本再一次找上腾盛博药。开盘前传出消息，实验数据中安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持对奥米克戎变异株的中和活性，腾盛博药以0.2港元的微弱涨幅开盘，仅1分钟后，便从43.5港元的最高点一落千丈跌至37港元左右，并维持到收盘。
推测其原因，同一天北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心谢晓亮、曹云龙团队将关于新冠中和抗体的研究成果发布在了Biorxiv上。研究显示，85%的新冠中和抗体药物被奥密克戎逃逸，剩余15%的有效抗体在效果上也较德尔塔变异株有2.5到18倍的巨幅下降。对照腾盛博药的公告发现，当中并没有披露具体数据，并藏有一句“尽管安巴韦单抗对抗奥米克戎变异株的活性显著下降……”
巨石入海，原来也没溅起太大的浪花。
对比之下，同样在12月8日，阿斯利康也宣布旗下新冠病毒中和抗体组合Evusheld成为了FDA批准的首款用于COVID-19暴露前预防的抗体疗法。然而，这款中和抗体目前只适用于“免疫缺陷者”。适应范围更小，加之规模生产后成本也高于疫苗，两项因素叠加让其更像是一头泥牛，没能在二级市场上引起任何波澜。
为了奥密克戎，还要打几针？
疫苗方面，奥密克戎带来的挑战同样巨大。虽然目前已有部分初步实验结果表明“加强针”的效果尚可，但对于国内外新冠疫苗企业而言，同样需要考虑人们对于接二连三的加强针还剩下了多少耐心。
今年9月，由于产能充足，Moderna的CEO曾预言疫情可能在一年内结束。讽刺的是，仅仅两个月后，Moderna却不得不对外承认，奥密克戎会导致公司现有的mRNA疫苗的保护效力“大幅下降”，淡化了公司对新疫苗可能很快准备就绪的预期。
当天，Moderna和BioNTech开盘一度都下跌超10%。吓得Moderna赶紧表示将迅速推进针对奥密克戎变体的候选产品mRNA-1273.529。
市面上另一款mRNA疫苗（Pfizer–BioNTech）由BioNTech和辉瑞合作开发，保护率与Moderna的疫苗相当。但据公开报道，南非接种Pfizer–BioNTech疫苗的人群中已经出现了突破性感染病例；中国香港的两名Omicron阳性患者，也都接种了这款疫苗。
还是在12月8日，辉瑞CE0终于也通过报道发声，承认奥密克戎变种有可能削弱Pfizer–BioNTech疫苗在人体产生的保护性抗体，并号召人们提前注射第四针新冠疫苗。报道称：初步实验研究结果显示，第三针疫苗对奥密克戎“有效”，前两针疫苗对奥密克戎的防护力则“大幅下降”。
这样的桥段已不是第一次上演。今年7月德尔塔变异株流行之际，辉瑞也曾以相同的口吻“奉劝”大家接种第三针，而在更早以前，世界多国广泛接种第二针的政策已经在上半年为辉瑞带来了119亿美元的销售额。
其实，面对辉瑞CEO的“故技重施”，业内已有声音指出，辉瑞的研究是基于实验室合成的奥密克戎，因此实验结果只具有一定参考性，并不能完全代表真实情况。另一方面，FDA在今年8月才刚刚批准第三剂疫苗的接种，对象主要是做过器官移植、有癌症病史等免疫系统功能虚弱群体，这一群体在全美国大约有900万人，而第四剂疫苗则至少要放在接种第三剂疫苗的12个月之后，也就是说，接种第四剂疫苗最早也要等到2022年8月。
此外，奥密克戎号称将传染性增强了4倍，理论上传染性越高，重症或死亡率也会随之降低。结合目前公开情报，南非医生也表示，奥密克戎与之前的新冠病毒相比，所引发症状较轻。只会出现头痛、肌肉酸痛、异常疲惫等轻微症状，尚未有病例出现住院或死亡。
因此，面对大概率更低的重症风险，人们的接种意愿能否保持则要打上一个大大的问号。在二级市场上，从8月FDA批准接种第三剂疫苗开始到现在，BioNTech的股价已经从400美元以上的最高位，起伏交错的跌到了260美元左右。
国内方面，获批疫苗分别来自国药中生、科兴，以及康希诺。与mRNA路径不同，国药中生和科兴的产品为灭活疫苗，康希诺则采用了腺病毒载体路径。
国药中国生曾在12月中旬表示已在3条技术路线上布局针对奥密克戎变异株的研发工作，已启动奥密克戎株基因图谱设计，正在构建细胞株；旗下中生复诺健也启动了奥密克戎株的疫苗研发。
科兴12月15日宣布，第三剂疫苗的接种可有效提高血清对Omicron病毒株的中和能力，中和Omicron抗体阳性率高达94%。就在之前一天，康希诺也宣布正在开展针对奥密克戎变异株的新冠疫苗开发工作，并表示最新研究显示，康希诺生物腺病毒新冠疫苗面对奥密克戎仍可以提供很好保护。
值得注意的是，针对奥密克戎，国产疫苗较高的保护率固然令人欣喜，但mRNA疫苗面临的接种困境在国内也一定程度上存在。
新冠“流感化”后，口服药直接竞对中和抗体
目前，口服药被认为是对抗奥密克戎最可能的有效武器。从二级市场来看，口服药的一举一动直接影响到各个疫苗股的表现。但长远来看，随着新冠病死率的下降，受口服药影响更大的则更可能是中和抗体。
早在奥密克戎肆虐之前，默沙东新冠特效口服药Molnupiravir于11月4日英国获批的消息一经公布，国外Moderna、BioNTech疫苗股应声下跌，国内港股相关的疫苗板块也是一片惨淡。康希诺生物、腾盛博药集体下跌，享有Pfizer–BioNTech疫苗大中华区权益的复星医药更是盘中大跌近30%。
戏剧性的是，仅过一天，辉瑞便颇显针对地宣布，其在研口服抗病毒疗法Paxlovid在Ⅲ期临床试验中将患者的住院或死亡风险降低了89%。显而易见，这一保护率远优于默沙东Molnupiravir当时公布的50%，当日辉瑞股价盘前大涨10%，默沙东股价收跌近10%。
但无论资本市场反应如何，Molnupiravir和Paxlovid总让人燃起希望。人们开始展望终结新冠，甚至有科学家提醒，Molnupiravir有被严重低估的风险，理由是在临床Ⅲ期试验的对照组中，Molnupiravir入组的患者死亡率较Paxlovid更高。
11月下旬，奥密克戎变异株首次在南非出现，世卫组织将奥密克戎变异株相关的全球总体风险评估为“非常高”。几乎同一时间，默沙东宣布将Molnupiravir的最终实验数据更新，降低患者住院或死亡风险的有效率由原先的50%下修至30%。
有推测认为，针对新冠病毒未来可能会发展成一种“疫苗+中和抗体+口服药”的综合疗法。但一位资深医药投资人却对亿欧大健康表达了不同观点，“口服药与疫苗并不构成直接竞争，但如果效果得到一定保障，则将对中和抗体造成极大冲击。”
当下，由于新冠的病死率还维持在较高水平，需要中和抗体来降低高风险新冠门诊患者的住院和死亡风险。去年4月，美国医学会杂志（JAMA）刊登我国疾控中心大规模回顾性分析得出的结果为2.3%。“这个病死率是难以接受的，但如果能降低一个数量级达到‘流感化’的效果，那么口服药凭借其用药场景的优势很容易挤压中和抗体的市场。” 上述投资人说。
事实上，在北京未来基因诊断高精尖创新中心的研究结果出来之前，再生元也曾公布早期测试，表明新的突变可能会令其中和抗体失去效力。此消彼长之下，人们的希望自然又寄托回口服药之上。
11月30日，美国外部独立专家委员会以13:10投票，建议FDA批准Molnupiravir。FDA专家表示，口服药并不针对刺突蛋白，奥密克戎可能不会对口服药的作用产生影响。出于同样理由，辉瑞CEO也在接受CNBC采访时表示相信口服药可以对变异株有效。“Paxlovid的设计考虑了大多数突变都出现在病毒刺突蛋白的事实。”
就结果而言，从奥密克戎这只“黑天鹅”出现至今，只有疫苗、口服药两边下注的辉瑞成为了唯一一家实现股价整体稳步上涨的企业。
国内口服药的两个意外之喜
在国内方面，来自开拓药业的新冠口服药普克鲁胺则可能成为惊喜之一。之所以说“可能”是由于其虽然取得极好的临床数据，但同时也受到了国际顶级期刊的质疑。
这款原本用于治疗前列腺癌的药物出乎意料的在治疗新冠上发挥了更大作用。科学家在临床研究中发现成年女性重症率显著低于成年男性；且接受雄激素剥夺治疗的患者重症率有所降低。随后一些研究也指出雄激素性和新冠严重程度存在关联性，这些都构成了普克鲁胺用于治疗新冠的初步证据。
去年 10 月在巴西开展的Ⅲ期对照临床试验中，普克鲁胺将重症患者的死亡风险降低了92%并缩短平均住院时间 9 天，该数据在今年3月公布，甚至好于辉瑞的Paxlovid，以至于因为“好得难以置信”而在公布前接连被《新英格兰医学期刊》和《柳叶刀》拒绝刊登试验结果。
《新英格兰医学期刊》主编 Eric Rubin 在拒稿邮件中回复道：“结果出乎预料的好，但到底有多好，审稿人认为还需要对数据进行初步审查。” 当下，普克鲁胺正在美国开展临床试验，于今年10月完成了首例患者的入组及给药。开拓药业表示，在美国开展的治疗轻中症新冠患者Ⅲ期临床试验的中期数据将在12月发布。
第二个惊喜是来自真实生物的阿兹夫定。
同普克鲁胺一样，阿兹夫定起初并非用于新冠，而是用于治疗HIV。去年3月，河南师范大学官网发布消息称，阿兹夫定在新冠肺炎临床项目中取得显著效果，10位轻型和普通型COVID-19患者在用药后4天内第一次核酸转阴率高达90%。目前，阿兹夫定治疗COVID-19的Ⅲ期临床研究正在国内外同时开展。
真实生物并未上市，当前二级市场中最大受益于阿兹夫定的企业无疑是拓新药业，其子公司拥有阿兹夫定原料药的生产线。这家今年10月才在A股科创板上市的企业发行价只有26元左右，而当前股价已经飙到了90元附近。
事实上拓新药业的“操作”一直有些“炒作”之嫌，以至于11月15日开市起停牌核查，直到11月22日起才复牌交易。
默沙东口服药Molnupiravir备受期待之时，拓新药业招股书称，部分知名药企开始研发具有治疗作用的抗病毒“新药”， 对尿苷需求大幅增加，拓新药业成为其合格供应商，下半年开始大量向其供应尿苷产品，带动销售收入。
这一模糊的说法加之在互动平台上对投资者提问“暧昧”的回答，给了投资者以无限想象空间。Molnupiravir获批当日算起，拓新药业股票连续8个交易日飘红，涨幅偏离值累计超过100%。异常波动的股价引发了监管关注，继而引发了上述停复牌事件。
结语
奥密克戎来势汹汹，科学家目前对其了解也较为有限。但除文中所提到的药物或疫苗之外，全球范围内还有多款候选药物尚存调整空间。就我国而言，艾博生物的mRNA疫苗海外Ⅲ期临床已于今年5月启动，涉及墨西哥、印度尼西亚、尼泊尔等多国；沃森生物mRNA疫苗也在不久前宣布在印尼完成了Ⅲ期临床的首例接种。
中和抗体方面，君实生物埃特司韦单抗JS016，完成了国际多中心的Ⅱ期临床试验；绿叶制药LY-CovMab、复宏汉霖HLX70、济民可信JMB2002等也都已进入临床。
疫情终会结束，可预见届时其撬动二级市场的能力也会趋于稳定，而在这些发生之前，药企和科学家们可能还要多花些精力去准备迎接可能存在的下一个“奥密克戎”。
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