新研究显示免疫细胞对病原体的反应因性别和年龄而有很大差异

这些是2021年7月19日发表在《自然-衰老》上的一项研究的主要发现。

这项研究对研究疾病和治疗方法有重要意义，特别是对败血症，一种身体的防御系统变成对自己有害的情况。它还表明，对精准医疗的追求可能忽略了更明显的疾病决定因素：年龄和性别。

南加州大学Leonard Davis老年学学院助理教授、该研究的主要研究者Bérénice Benayoun说："一个重要的信息是，随着个性化医疗的推动，人们关注微小的遗传差异，但我们发现生物性别–最大的遗传差异–实际上是很少考虑的免疫反应的一个预测因素。"

Benayoun和她的团队专注于被称为 "中性粒细胞 "的细胞，这些细胞占我们白血球的50%至70%，对抵抗感染至关重要。她补充说，了解中性粒细胞功能方面基于性别和年龄的差异可以帮助我们了解人类疾病中的类似差异，例如为什么老年人–尤其是男性更有可能在罹患COVID-19时发展成严重症状，或者为什么女性更有可能患有自身免疫性疾病。

不同的防卫策略

中性粒细胞对感染的反应有几种不同的方式，如吞噬和消化入侵的病原体–或通过脱颗粒，它们分泌的蛋白质会破坏入侵者。

2004年发现的另一种方法是 "NETosis"，其中中性粒细胞将其自身凝固的DNA链排出，称为染色质，作为细胞外的一个陷阱，这些陷阱或所谓的 "NETs"可以捕获并摧毁病原体。

Benayoun及其同事发现年轻和年老的小鼠之间，以及雄性和雌性小鼠之间的中性粒细胞活动存在差异。雄性小鼠似乎有更多的脱颗粒活动，这可以从一种蛋白质–中性粒细胞弹性蛋白的更高水平中得到证明。同时，雌性平均表现出更多的NETosis。高脱颗粒活动会对周围组织造成损害，这些发现可以说明为什么败血症对男性的影响比女性大。

她表示"对于败血症，杀死你的实际上不是细菌；而是你对细菌的反应。我们知道，一般来说，男性在败血症期间的预后比女性要差得多，而中性粒细胞弹性蛋白酶是脱颗粒的主要成分之一，是败血症期间可以产生非常高水平的成分。"

另一方面，更高的NETosis活动可能有助于身体的免疫系统攻击健康细胞，Benayoun补充说。在许多自身免疫性疾病中已经发现了针对人体自身DNA的抗体，这些抗体可能是在中性粒细胞产生过多的NETs后形成的。因此，女性中较高的NET活性可能与女性中较高的自身免疫性疾病发病率有关。身体被动制造NET可以促进自身免疫，众所周知，女性更容易患自身免疫性疾病，与男性相比，大约是9：1的比例。

随着年龄的增长，女性中性粒细胞变得更有反应性，与男性中性粒细胞形成对比。"一般来说，遗传程序似乎在男性中性粒细胞中以更快的速度'老化'，这些发现表明，性别差异会随着衰老而放大，至少对中性粒细胞来说是这样。"

免疫系统研究的一个新资源

中性粒细胞在历史上一直难以研究，因为它们的寿命很短，持续时间不到一天。这些细胞的短暂寿命是作为免疫系统的第一反应者度过的，它们在感染的第一时间迅速工作以捕获和摧毁病原体，并在此过程中牺牲自己。

该团队将机器学习技术应用于数据，已经开始确定参与免疫反应调节的遗传途径，这可以解释为什么在免疫系统活动中存在着如此巨大的性别差异，也称为性别二形性。

免疫力的性别二形性在目前的大流行病中得到了体现。Benayoun指出，大多数严重的COVID-19病例和死亡病例都是男性。由于其他文献表明性激素在免疫力方面可能发挥的作用，研究这些相互作用可以使科学家发现对抗严重疾病的新技术。

"如果这些差异是由荷尔蒙对免疫细胞的影响驱动的，那么在理论上可以尝试在早期脓毒症中进行干预，也许在短期内使用抗雄激素，以降低反应，"Benayoun认为可以通过不同的病人是否有更多的雄性激素或这个人有更多的雌性激素这一事实来定制药物。