骨再生材料须向“纯自然状态”发力

　　经过近半个多世纪的发展，现代人工髋、膝关节置换术已在全世界范围内广泛普及。据不完全统计，2019年我国的人工髋、膝关节置换手术量已经超过了95万例，且仍以接近每年20%的速度增长。

　　“我国引入人工关节置换手术已有30余年。从关节假体使用损耗和假体附近骨损失的时间推算，我国即将进入大量关节置换后的‘翻修’时代。”北京大学首钢医院副院长关振鹏在接受《中国科学报》采访时表示，其中，骨缺损的处理是翻修手术最为复杂的技术关键点之一。

　　近日，《先进药物递送评论》（Advanced Drug Delivery Reviews）刊发了关振鹏、芬兰埃博学术大学教授张宏博、上海交通大学医学院附属瑞金医院教授崔文国联合团队在骨再生治疗领域的研究进展，他们首次在静电纺丝和3D生物打印两个技术层面介绍了骨再生材料的合成策略以及技术选择。

　　业内专家认为，该研究不仅在材料选择与制作技术方面进行了系统全面的分析和论述，更可贵的是结合了实际临床需求，从外科医生角度出发，讲述了对未来研发产品的期望。

　　骨科材料的“推陈出新”

　　1965年，美国科学家Urist首次提出诱导成骨理论，即具有骨诱导特性的生物材料可以诱导骨髓干细胞趋化并分化成骨细胞，诱导骨细胞在局部分泌矿化基质和胶原蛋白，从而诱导形成新骨，在非骨骼环境中形成骨骼。

　　随着学术界对骨替代材料研究的不断深入，多种骨替代材料相继研发问世，包括同种异体骨、脱矿骨基质、人工合成骨传导生物材料等。

　　目前，对于小范围非应力部位的骨缺损，骨科的“金标准”是同种异体骨移植，但其价格比较昂贵，而且只适用于小范围或非负重区的填补。

　　对于大面积、负重区骨缺损的处理，业内起初使用骨水泥、骨屑直接进行填补，但其远期效果并不理想。而即便是先在骨缺损部位加入螺钉进行固定，效果依然不佳，随后逐渐被临床淘汰。

　　“现在，我们经常使用的是一种叫钽的金属，它的内部结构与人类骨结构非常相似，都有‘小梁结构’，骨组织可以很好地与钽嵌入生长。同时，无论是机械应力、密度和金属惰性，它都非常适合作为植入物。”关振鹏说，目前，由钽金属制作的“小垫块”成为了骨科翻修术的主流材料选择。

　　但钽垫块也有局限性。

　　“首先钽的价格非常昂贵，一个小小的垫块都要数万元；其次，钽的密度比骨密度要大，而骨缺损修补材料与骨的密度差异是骨缺损修复远期效果的主要影响因素。”崔文国认为，骨再生材料的研究不能单纯地探索新材料，还要从新制作工艺寻求解决办法。

　　新制作工艺带来“新遇”

　　近年来，最为火爆的3D打印技术为骨科带来了“新视野”。

　　据该论文作者之一、北京大学首钢医院骨科硕士研究生王一川介绍，国内已经有公司使用钛合金进行3D打印成骨小梁结构的骨缺损材料和植入物。“在保障骨缺损位置机械应力的情况下，骨组织也能嵌入生长，而且材料价格也比较亲民，远期效果也很理想。”

　　但这同时也带来一个问题：嵌入生长的不一定是骨组织，还有瘢痕或者其他软组织。

　　“如何使填补材料更好的嵌入生长呢？我们需要制作具有模拟体内局部微环境结构特征的‘支架’，这时我们就想到了制备微纳米纤维的电纺丝技术。”关振鹏说。

　　所谓的电纺丝技术是指对针头内高分子液体施加高压电，使针头内液体带有电荷，由于电荷之间互相排斥且与接地端互相吸引，使液体能够克服表面张力射出针头，从而获得纳米或微米尺度的细丝。

　　目前，电纺丝技术通过喷丝头和收集器以及调节参数，制造具有不同形态的纳米纤维，例如中空、芯套筒以及珠状结构和不同纤维直径或其他独特结构的纳米纤维，并在骨再生领域应用。

　　“为了模拟骨的自然生长状态，静电纺丝纤维膜可以通过相关方式影响成骨细胞的增殖和分化仿生的粗糙度、动态压缩变量，使成骨细胞更好的增殖附着，达到快速骨生成的目的。”关振鹏说。

　　不过，在临床工作中，有很多关节置换的患者伴有严重的骨质疏松。

　　“植入周围骨的质量直接决定着手术效果，于是，在植入假体或支持物上负载有利于骨再生的活性组分便是非常好的途径。”王一川说。

　　仍需接受临床实践的“考验”

　　虽然静电纺丝和3D生物打印在生产复杂结构方面有巨大潜力，但在临床应用中也需要技术的提升。

　　“我们需要深入研究材料负载水平对机械和生物性能的影响，将宏观的3D打印支架和微观的微纳米纤维相结合，实现宏观新组织长入和微观细胞行为调控，并寻求在静电纺丝和3D生物打印支架中的平衡，以确保最佳性能。具体而言，因为材料需要满足特定的要求才能确保制造方式高效和有效地运行，因此，在获取优化纳米材料增强的骨组织工程支架时所采用的静电纺丝和3D生物打印技术相结合，再优化组合方法，实现宏观和微观的的统一。”关振鹏说。

　　此外，张宏博指出，还应利用分子生物学方法进一步探索诱导下的详细机制生物现象，进而从分子机理上给予证实，才能增强静电纺丝和3D生物打印支架工程化优选产品的性能；同时，要充分利用现有的静电纺丝和3D生物打印支架，重现多功能支架，节省设计成本。

　　当然，任何一项新技术、新材料要实现临床转化，最为重要的是在临床中得到验证。它的安全性和有效性都需要在未来几十年的临床实践中不断总结。

　　一直以来，骨水泥是骨科最常用的“胶水”，常来固定植入物假体和骨的粘合剂，但其最终与人身体的主要应力组织——骨组织存在许多差异。“在骨科的假体置换和骨缺损修复领域中，我们最终的追求就是纯自然状态，即手术后患者完全回归原本健康的状态，而且终生不需要进行二次手术翻修或植入物取出。”关振鹏期望。

　　相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.05.007