雷锋网AIHealth栏目按：美国时间2017年2月15日，美国专利局判定：CRISPR关键专利判归张锋团队，一时间，国内的各大医疗媒体均以“重磅”来传达这则消息，那么，一场专利大战为何会引发世人如此大的关注？为何这场纠纷持久难断？一纸判决后，行业内又会有什么变化？此刻，谁慌了？谁又在喝庆祝的香槟酒呢？
雷锋网(公众号：雷锋网)IHealth栏目在编译外媒STAT的相关报道的基础上，增加了相关背景资料，为你呈现一副矛盾冲突变化、利益纠纷全景图。
两者的专利是否有冲突？
周三，美国专利局裁定，CRISPR-Cas9的应用专利权属于布兰德研究所，这意味着围绕这项革命性基因组编辑技术的持久专利大战暂时告一段落了。
在美国专利审判和上诉委员会（Patent Trial and Appeal Board，简称PTAB)的判决中，三位法官判定，“事实上，其中并没有冲突”。
换句话说，在2014年出授予布兰德研究所的CRISPR专利与加州大学申请的专利有很大不同。法官们用整整51页的文件解释了他们的推理过程，并说道布兰德研究所已经说服他们“当事人所要申请的专利主题不同。”
1、发现
2012年加州大学的研究者Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier首次在Science杂志发表论文阐明了Cas9酶可以定向切割离体DNA的特殊位点，同时于当年5月25日联合提交了专利申请；此时来自布兰德研究所的张锋在2013年所发表的一篇论文中阐述了CRISPR–Cas9技术在哺乳动物机体中的应用，同时他们也于2012年12月12日提交了专利的申请。张锋团队参与了加快审核专利的计划，并于2014年4月先行获得该专利，而加州大学一直没有获得这项技术的专利权。
2、争议
2016年1月，加州大学要求对布兰德研究所的最早专利以及另外11项专利进行专利干涉，当时专利局接受了加州大学提交的干涉程序的请求，意味着专利局愿意考虑对加州大学2012年5月提交的CRISPR-Cas9专利申请进行授权的可能性，但是最终专利局并没有授权这项专利，声称其与2014年授予布兰德研究所的专利是基本上相同的发明。所以，授予布兰德研究所的授权可能已经阻碍了加州大学的专利申请。
3、焦点
因此，这个案件很大程度上取决于：是否加州大学对于Doudna 和Charpentier发明的申请与布兰德研究所就张锋发明的申请大体上是相同的，后者的发明在2012年12月份的专利申请中有详细的说明。
布兰德获得了13项专利，对于另外的30项专利，或其他专利局已经授予的CRISPR专利，包括授予哈佛的遗传学家George Church发明专利，加州大学并不打算争取，主要是因为它们涵盖了很窄创新领域。张锋的专利被认为是基础性的，几乎包括了CRISPR-Cas9在哺乳动物细胞中的所有用途，有巨大的商业价值。
但是，双方虽然申请专利的主题不同，但是争的却大致相同，那么，美国专利局需要考量的就是：谁的发明更具有突破性？
谁的发明更具突破性？
昨天的这项裁决意味着，在专利局的眼中，Jennifer Doudna和她的同事所做的CRISPR相关突破性工作并非全面的，反而后来的研究进展更加突出。这与科学界对于这项专利的评判是矛盾的。2015年，Doudna和Emmanuelle Charpentier赢得了生命科学领域的300万美元的突破奖，获得50万美元的Gruber遗传奖，2017年获得45万美元的日本奖。
在判决书中，专利局说道，布兰德研究所张锋的成就——创造性地通过CRISPR技术编辑小鼠或人类细胞的方式，不同于Doudna 和Charpentier的发明，“因为细菌中的一个一般性的系统并不能说明CRISPR-Cas9 系统就能应用于更高级的细胞中”。
2012年曾有报道，加州大学的专利申请中，描述了Doudna、Charpentier和她们的团队构建基于CRISPR的分子以使其能够在试管中切割DNA的整个过程。加州大学所持有的观点是：在活的真核细胞中构建这样的分子编辑DNA，像以张锋为首的科学家，以及2013年的论文中Harvard’s Church所做的事，明显是Doudna工作的进一步扩展——尽管Doudna的专长并不是在活细胞中操作。加州大学称，“在分子遗传学领域内的普通技术人员”就能完这样的工作。
换句话说，Doudna发明制定了食谱，张锋只是扩展应用了它。一个明显属于扩展的技术不具备专利资格。如果PTAB的三位法官同意，CRISPR技术扩展应用到真核细胞是很明显的，没什么技术含量的，那么授予布兰德研究所的关键专利将可能被取消。
13个月后，法官不认同加州大学的观点。他们在判决中得出这样的结论：使用CRISPR-Cas9技术同时编辑多个位置处的真核细胞的基因本身就是一个发明，一个具有一般水平的科学家不能做出的发明。因此，张锋所做的成就可以单独申请专利，因此专利局授予的布兰德研究所的CRISPR专利与加州大学待审批的专利申请并不冲突。
如今，一纸判决让这场争论尘埃落定了。
虽然，分子生物学家，特别是从事基因分析的科学家，对于到底谁做了哪部分创新有自己的理解，但是专利局的决定很大程度上塑造了后来者对于CRISPR技术先驱者的认定。现在，张锋将是那个发明了CRISPR的科学家，这项技术彻底革新了未来人类编辑生物组的能力。
谁慌了？谁笑了？
这项判决也对从事CRISPR商业化的生物科技公司产生巨大的影响。特别是当初对于专利的归属判断错误的公司，如今不得不重新争取CRISPR相关的知识产权许可。
比如Caribou生物科技有限公司，取得由Doudna和其同事授权的CRISPR-Cas9技术独家许可；Basel，一家瑞士公司取得了由维也纳大学授予的基本相同的许可，Charpentier曾在那里工作过，在这场专利战中，该大学与加州大学站在同一方。
同时，庆祝的香槟酒出现在另外十几家公司，他们获得了布兰德研究所授予的CRISPR专利的非独家许可，这些公司包括GE医疗保健公司、Monsanto、德国的制药企业Evotec以及可能是这份专利判决中最大的赢家——位于马萨诸塞州剑桥的Editas Medicine公司。张锋是Editas的联合创始人，公司持有CRISPR专利的独家许可，这可能是所有技术中利润最高的部分：张锋CRISPR-Cas9发明对于疾病的应用。这项技术应用于疾病治疗时，只有在Editas点头之后，其他的公司才能授权布兰德的专利。
当天，Editas公司股票在交易收盘时上涨了29％。
赢家与输家的说词
加州大学在一份声明中表示，这项专利涵盖了“所有细胞中CRISPR基因编辑技术的发明和应用”，我们很高兴这项技术的继续向前发展。“但我们坚持认为，证据绝对对我们有利，Doudna/Charpentier团队是发明这项技术在所有环境下所有细胞中应用的第一团队”，“布兰德研究所的专利仅指CRISPR-Cas9系统在特定细胞类型中的应用，在专利上不能与Doudna/Charpentier的发明区分开来。”意思是两者间有冲突。
加州大学说道，目前正在考虑用法律方式应对，包括可能的上诉，但是其同时说道，任何人想要开发基于CRISPR的人类疾病疗法，不仅要有布兰德的专利授权，还要有加利福尼亚大学专家应该被授予的专利的授权，Doudna 告诉报告者“我们的专利，是CRISPR技术在所有细胞中的应用，包括其在人类细胞中的应用”。
布兰德在一份声明中说道，这份判决“确定了布兰德研究所的专利和应用，和加州大学伯克利分校的申请是不同的主题，并不冲突”。
加州大学将继续上诉
对于加州大学来说，在商业上或名誉上并不会立即受到影响。同时，加州大学说道，正在考虑上诉。知识产权专家说道，这涉及到巨额利润，如果该大学不上诉，反倒是不可思议的。
如果CRISPR治疗遗传性疾病，包括治疗癌症的用途，达到科学家和生物科技公司预想的那样，那么这种基因编辑方法是一个每年盈利几十亿美元的市场。而在农业用途上，则是另一个十亿美元的市场。
PTAB由美元联邦巡回上诉法院听审，该法院位于华盛顿。近些年来，PTAB的判决一般都是维持原判。
知识产权专家Sherkow说道，“2016年，联邦巡回法院就接到了三次干涉的上诉，这三次至少都得到了部分肯定，这三次判决是否有意义目前并不清楚”。总体来说，自从2012年PTAB成立以来，在接到的155个上诉中，肯定所有问题判决的有120个，驳回或推翻每个问题上的有21个，部分判决的有14个（即支持部分决定，驳回其他）。
当然，上诉会使得法律费用增多。布兰德研究所的法律费用是由Editas公司支付，至去年夏天为止，花费已经达1500万美元。加州大学的则由Caribou支付，已经花了500万美元。从那以后，双方没有说过他们花了多少钱。
争端中的不光彩
这项争端也有不光彩的地方，去年夏天，一个张锋实验室的前同事，投奔加州大学的Doudna求职，表示他可以证明“张锋实验室的失败过程”，并且张锋读了Doudna 2012年发表的论文后，才在人类和小鼠基因中成功进行了CRISPR编辑。3月，加州大学称布兰德实验室通过欺骗的手段获得专利，因为张锋“隐瞒或歪曲了重要信息”，诱导美国专利商标局认为，张锋做的比其真正做到的更多。而布兰德研究所对这一切进行了抗议，PTAB也没有采取加州大学取的这些证词。
自去年12月份以来，CRISPR专利大战的关注者就已经预测到了布兰德研究所可能会取得胜利。当时，在案件的口头辩论期间，相比于布兰德，PTAB的三个判决法官对加州大学的证词提出了更多怀疑，当时，Sherkow就说，形势对加州大学很不利。
这场专利大战引发了两个机构之间的激烈交火。一年前，布兰德主席Eric Lander写过一段CRISPR的历史，批评者认为其中对于加州大学评价过低，Doudna称他的文章是“事实上不正确”。
雷锋网AIHealth了解到，当外媒STAT问美国科学进步协会CEO Rush Holt，这项专利判决是否巩固了布兰德研究所的杰出声誉时，他开玩笑道“Eric会说布兰德的声誉从来不需要巩固”，言下之意是，一直很优秀，从未被超越。
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