癌症致死数逐年增多，如何通过技术手段早发现？

根据世界卫生组织（WHO）的统计，全球人口有六分之一的死亡由癌症造成，癌症已成为世界第二大死因，仅2015年就有880万人死于癌症，而就在WHO近期公布的最新癌症数据显示，2018年将有960万人死于癌症。

随着医疗技术的发展，癌症的治疗方式也日趋成熟，包括外科手术，化疗治疗，放射治疗等等。但是癌症本身很少在早期表现出相应症状，等到症状被发现并确诊，癌症一般已经发展到了中晚期，此时癌细胞很大概率已经转移到其他器官和组织，根治难度就会加大，死亡率也会大大提高。

因此，癌症的早发现和早治疗就变得至关重要，而普通人定期的常规体检面对早期癌症检测基本无效，MRI和CT等工具使用频率又很低而且代价昂贵，市场需要一种能提早发现癌症信号又经济的检测工具。

组织活体检查：古老的秘方

组织活体检查，即从患者体内去一部分细胞或者组织，进行病理学检查确定病情的技术。根据记载，活检最早是阿拉伯医生Abulcasis（1013-1107）发明的，距今已经快有1000多年的历史。活检的好处是能从病灶的生物组织学结构对病情做出诊断，而且经济实惠，但是也有它自身的局限性。

组织活体检查的局限性体现在：首先，癌症有异质性，癌症在发生转移后，这时再仅仅取患者某个部位的癌组织就不能反映患者整体的情况，而对全部癌组织都进行取样在实操上难度较大。其次，有的肿瘤在受到手术的扰动之后，会增加其加速转移的风险。再次，不是所有患者的身体特质都适合做活检。最后，活检具有一定的时滞，会对癌症的及时治疗带来一定影响。

体液活体检查：新时代的福音

直到近年来体液活体检查的出现，上述的问题终于得到了解决，而且体液活检还能提前诊断出癌症，这也是为什么体液活体检查被《MIT Technology Review》评为2015年十大突破性技术的原因。

简单来说，体液活检就是通过血液或者尿液来对癌症等疾病做出诊断。目前体液活检的检测内容主要包括检测血液中游离的循环肿瘤细胞（CTCs）、肿瘤DNA（ctDNA）、循环RNA（Circulating RNA）和外泌体（携带有细胞来源相关的多种蛋白质、脂类、DNA、RNA等）。其中ctDNA、循环RNA和外泌体是肿瘤自身分泌，或者肿瘤细胞死亡时释放的物质。

这四种物质均可进入肿瘤内部生长的血管，最终实现全身循环，这是医生可以通过静脉血液检测这些物质是否存在的理论基础。

而体液活检快速发展的技术基础则源自两场技术革命。

第一是基因测序，从1977年第一代DNA测序技术（Sanger法）出现，发展到现在的三十多年时间里，测序技术已经取得了相当大的发展，越来越多的人使用该技术解码基因组数据，寻找与疾病或者长寿有关联的遗传信息。第二就是信息技术，信息技术革命带来了越来越多高性能的计算机，移动电话和实用的软件，人们能够以越来越快的速度处理海量的基因数据从而得到分析结果。

反过来，体液活检的发展也催生了一批优质的癌症检测公司，而且，根据医疗研究机构Kalorama Information的预测，全球体液活检市场的规模有望在2021年达到13亿美元，正在逐渐成为一个朝阳产业。

根据所用检测方法的不同，体液活检公司大概可以分为三类。

循环肿瘤细胞（CTCs）类

CTC，循环肿瘤细胞，是从原发性或继发性肿瘤上脱落并进入血液循环的完整肿瘤细胞。CTC存在，就意味着患者患有转移性疾病。对于大多数癌症患者而言，CTC在血液中的丰度极低，大约每100万个血细胞（约1ml血液中）才混杂着1个肿瘤细胞，因此从血液中捕获CTC技术难度极高，一般而言，此类活检都是从富集步骤开始，以便提高CTC的浓度。

目前的研究认为，通过分析患者血液中CTC的数量变化，可以判断患者癌症的进展程度，比如是否发生转移，还能分析患者对治疗的响应程度。

目前专注于CTC诊断的公司有Biocept，Janssen Diagnostics，Qiagen，Epic Sciences和CytoTrack等。其中，成立于1997年的Biocept已在NASDAQ挂牌上市，市值730万美金，其基于CTC和ctDNA的体液活检技术已覆盖包括肺癌，结直肠癌，胃癌，乳腺癌和黑色素瘤等领域的诊断与指导治疗。

肿瘤DNA（ctDNA）类

ctDNA是片段化的DNA，由癌细胞在凋亡或坏死过程中释放到血浆，其携带了大量癌细胞的信息，因此通过分析ctDNA可以了解患者的癌细胞情况。最重要的是，不同于转移指标CTC，ctDNA有望成为一种检测癌症发生与否的早期指标，但是，ctDNA片段极其稀少，而且癌症早期死亡破裂的癌细胞也较少，这使得其分离和鉴定都变得十分困难。由于总的游离DNA（cfDNA）样本中存在少量ctDNA，因此业界一般使用高度灵敏的技术来检测，比如PCR和新一代测序（NGS）。目前，包括产前诊断之父、香港中文大学教授卢煜明在内的多个团队在内，都在全力研究这种革命性的检测手段。

目前ctDNA检测领域的代表公司有Genomic Health，Grail，Guardant Health，Personal Genome Diagnostics和Pathway Genomics等。

其中，除了市值已经24亿美金的Genomic Health，名气最大的莫过于后起之秀Grail和Guardant Health了。

Grail于2016年在加州门洛帕克市(Menlo Park)成立，主要利用生物科技从事癌症检测业务，其投资者包括微软董事长比尔·盖茨和亚马逊创始人贝索斯，其他投资方还包括中国互联网公司腾讯，基因组测序公司Illumina，强生，百时美施贵宝制药公司，新基医药和默克制药，投资人阵容财力和技术兼备，堪称豪华。

在Illumina的ctDNA测序技术的支持下，Grail的近年来交出的成绩单也十分亮眼。

在2017年度的ASCO大会上，Grail汇报了其最新成果：挖掘到与肿瘤有关的少量DNA突变，打破传统诊断方法因为突变片段太小而检测不到的壁垒。他们以124名晚期癌症患者为研究对象，证实73%的肿瘤相关基因突变能够在患者血液里游离的DNA片段中检测到。该技术针对早期癌症(I期到III期)的检出率在56%到80%间不等，灵敏度为98%，为实现癌症早期筛查迈进重要一步。

在当年的5月，Grail还宣布了与香港的早期诊断技术公司Cirina的合并。而Cirina正是由前文提到的，香港中文大学教授，血液诊断领域的先驱，无创DNA产前检测奠基人卢煜明教授（Dennis Lo）创立的，他掌握着血液诊断技术中的一些关键技术。此举进一步加强了GRAIL检测早期癌症的能力，比如卢煜明教授擅长的鼻咽癌领域。

而且，Grail去年12月曾表示，公司首款癌症检测产品(鼻咽癌检测)将于2018年推出。此外，Grail还致力于乳腺癌检测研究。

在今年3月完成3亿美元的C轮融资之后，Grail继续在朝着自己的目标：创建“泛癌症”筛选检测服务而努力，据外媒报道，其下一步很可能会选择在香港IPO并融资5亿美元。

Grail的主要竞争对手Guardant Health也没闲着。

Guardant Health成立于2013年，是加州的一家液体活检公司，专注于癌症的诊断控制，致力于找到患者某种特定肿瘤细胞的实时最佳治疗方案。公司于2014年推出了其第一个商用血液癌症筛检产品Guardant360，该技术仅需2小瓶血就可以做非侵入式的癌症筛查。

目前，Guardant Health已于17年5月完成了3.6亿美元E轮融资，融资总额达5.5亿美元，软银集团是其最主要投资者。另外，全世界的肿瘤科医师已经针对患者使用了 Guardant360 高达35000次之多，使其成为应用最广泛的综合液体活检之一。

基于Guardant360的技术，公司现在还启动了癌症早期检测工作项目Project LUNAR，并计划在五年内对一百多万名癌症患者的肿瘤DNA进行测序。

外泌体类

外泌体，指的是包含了复杂RNA和蛋白质的小膜泡。外泌体通常直径只有几十纳米，研究人员在1981年才注意到这小家伙的存在，直到1987年它才有自己的名字“exosomes”。近年来，外泌体的研究在癌症领域大放异彩，它之所以能够作为癌症的诊断工具，是因为外泌体中携带着癌细胞的DNA，RNA和蛋白质等信息，通过分析外泌体可以直接获得癌细胞的基本信息。根据研究人员介绍，外泌体的另一个优点在于，与CTC相比，外泌体的采集不需要大量的血液；而且，即使在冷库里保存30年的血液，也可以分离和检测出外泌体。    

目前像Codiak BioScience，Exosome Diagnostics和Exosome Sciences都在开展外泌体的研究。

2015年，Codiak的创始人，安德森癌症中心癌生物学主任Raghu Kalluri于6月24日在《自然》上刊文称，胰腺癌癌细胞外泌体（exosomes）中包含的一种蛋白有可能可以作为一种非侵入性诊断和筛查处于适合手术治疗阶段的早期胰腺癌。

据Kalluri介绍，基于外泌体的胰腺癌检测手段特异性和敏感性非常高，更重要的是它可以将慢性胰腺炎与早期或晚期胰腺癌区分开来。这对于检测和治疗胰腺癌无疑来说是一个好消息，这也是Codiak在成立之初就能够获得高达3100万美元融资的重要原因，现在公司已经进入C轮，总融资额已达1.68亿美元。

当然也有其他另辟蹊径的公司。

比如从癌细胞的对立面——免疫细胞进行着手的Freenome，Freenome通过检测血液中的CI DNA（循环免疫DNA）来检测癌症，比起CTC，单位血液里的CI DNA占比能达到80%，更容易检测，目前公司已完成6500万美元的A轮融资，还得到了Google母公司旗下生命科学部门Verily的青睐，其产品也已经开始应用于大肠癌检测。

还有的体液检测公司是利用RNA技术开展癌症检测的，Cofactor Genomics，该公司在2015年得到了美国国立卫生研究院（NIH）150美元的资助，两年后完成了A轮1800万美元融资，其基于circRNA的疾病（研究表明circRNA与包括冠状动脉疾病，帕金森病，精神疾病和癌症在内的疾病密切的联系）检测技术对其他癌症检测技术来说是一个重要补充。

从整体上来说，大部分公司还是选择了ctDNA路线，少部分选择CTC，外泌体和RNA就更小众了。

当然，体液活检领域少不了中国玩家的身影，包括华大基因，泛生子，达安基因，安诺优达，药明康德等公司都是这一领域的佼佼者。华大基因更是从2013年起就投入了大量的人力物力财力开展癌症肿瘤相关的临床检测服务，现在已经成为唯一一家在CTC，ctDNA和外泌体三个方面全方位覆盖体液活检的企业。通过强大的自身技术实力，充沛的资金，华大基因有望成为与Grail等外企齐头并进的中国主力军。

我们相信，随着体液诊断技术的不断成熟，普惠的癌症早期检测将不再是人们的梦想。

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