理查德的三角瓶
1988年，31岁的生物学家理查德·伦斯基（Richard Lenski）在加州做了一项著名的实验。他将常见的大肠杆菌分装到12个不同的三角瓶里，每个三角瓶里都装有同样的培养液，都放置在37度的温度下进行培养。
每天，理查德都从三角瓶里提取一些经过复制的细菌，放到新的三角瓶里。另外，他也会不断储存细菌样本，用于后续研究。他的目标是理解进化的机制——为了提高自身的属性，微生物的进化能有多快？又会多有效？
▲理查德的团队用三十多年的时间，带来了关于进化的洞见（图片来源：Zachary Blount， CC BY-SA 4.0 ， via Wikimedia Commons）
每天，三角瓶里的大肠杆菌都会产生六代全新的大肠杆菌。如果一清早的大肠杆菌还是刚出生的婴儿，那么在一天结束时，它们已经成为了曾曾曾祖辈。理查德和他的团队一做就是三十三年，收获了七万多代不同的大肠杆菌。与最初放入三角瓶的大肠杆菌相比，最新生成的大肠杆菌复制速度要快上70%。但即便不同的大肠杆菌群体学会使用不同的生物学通路来提升自己的属性，在七万代后，它们看似达到了极限，大部分新生成的大肠杆菌群体之间，复制速度只差几个百分点，非常接近。
理查德因为这项研究获得了“麦克阿瑟天才奖”，他的发现也彻底改变了人们对微生物突变能力的认知。《纽约客》的这篇文章提到，该研究的三个重要发现，对于今日的我们也依旧是重要启示。
首先，随着时间的不断推移，突变产生的效益会逐渐减少——大部分会给细菌带来生存优势的突变，早早就发生了。
其次，细菌永远不会停下进化的脚步。即便是在七万代后，它们也依旧在发生突变，让自己变得更加完美。尽管，这一进化的速度已经大幅放缓。“我曾想过它们会停止进化，”理查德说道，“但看起来，对自身的修补存在无限种可能。如果真的有进化的极限的话，在实验周期里，我们是不可能看到的。即便是在地质学上的时间尺度，我们可能也看不到。”
理查德接着说出了第三个重要发现。2003年，他来到实验室，发现一个三角瓶里的培养液已变得非常浑浊，这表明细菌出现了爆发式的增长。而通常情况下，细菌绝不应该长得那么快。
研究发现这批大肠杆菌进化出了一种特殊的能力。普通的大肠杆菌只能消化葡萄糖，而它们学会了怎么把柠檬酸盐当作额外的能量来源。这种突变极为罕见，在整个三十多年的研究期间，从来没有另一种大肠杆菌能重复这种突变。
“为什么这样罕见的突变可以发生，而再也没有重现？”理查德说道，“一种可能性是这种突变本身很罕见，仅在整个实验周期里出现一次。但另一种可能是，也许大肠杆菌先需要一系列其它变化，建立一个特殊的遗传背景，然后一个普通的突变就能带来全新的功能。”理查德认为他观察到的可能是两者的结合，大肠杆菌先需要积累特定的突变，再出现一个罕见而关键的新突变，让整个种群的能力产生飞跃。
而新冠病毒在能感染人类的那一刻起，就已经完成了一次飞跃。自此后，它们又积累了不少新的突变，有的能增强传播力，有的能产生免疫逃逸。这并不奇怪。历史上几乎所有的传染性疾病，如麻疹、肺结核、流感，都曾经历过类似的时刻。区别仅仅在于，目前新冠病毒得到了全世界的更多关注而已。
与理查德的实验不同，新冠病毒培养的条件不是在三角瓶中，而是在数千万，乃至数亿的人类体内。它们在未来的数月，数年，乃至数十年里，还将不断发生突变。考虑到不少人已经接种了疫苗，给新冠病毒带来了额外的选择压力，人们担心新冠病毒会迎来第二次飞跃，让疫苗失效。而对于世界上还没接种疫苗的人，他们也需要担心病毒会不会变得更具传染性，更为致命。
罗伯托的预言
阿尔法变种、贝塔变种、伽马变种、德尔塔变种……每隔一段时间，新冠病毒就会积累出关键的突变，产生新的变种。新冠病毒的进化极限在哪里？它们未来又会出现哪些变化？
罗伯托·博里奥尼（Roberto Burioni）是意大利最知名的病毒学家之一。他曾设想过新冠病毒的终极版本——这种突变株具有最大化的传播力，在全球占据统治地位，而其它变种在它面前不值一提，仅在局部地区存在有限的影响力。
▲罗伯托对“终极新冠变种”的未来做出了三个预言（图片来源：International Journalism Festival， CC BY-SA 2.0 ， via Wikimedia Commons）
这种具有统治性的新冠变种，存在三种不同的可能性。第一种可能性对我们而言最为乐观——病毒再怎么进化，也无法让疫苗彻底失效。事实上，类似麻疹、脊髓灰质炎、天花等病毒，就从未能逃离疫苗的五指山。而且即便是目前造成大流行的德尔塔变种，疫苗对其依旧具有一定的保护力。
第二种可能性里，新冠变种会对疫苗带来的免疫力产生“部分逃逸”。但这种免疫逃逸需要病毒付出一定的代价。比如贝塔与伽马变种病毒，都具有一定程度的免疫逃逸，但它们的传播力都不如阿尔法或是德尔塔变种。
在上世纪九十年代，HIV病毒曾面临着相同的命运。当时，一种叫做M184V的突变使其对抗病毒药物拉米夫定（lamivudine）产生了耐受性。表面上看，这是抗艾战场上的一项倒退。然而医生们却发现，带有M184V突变的感染者，体内的病毒载量更低，表明这一突变“杀敌一千，自损八百”，自身的复制效率也有所降低。
因此在耐药病毒株出现后，患者们依旧会服用拉米夫定。在某种意义上，人们选择了M184V变种，以降低病毒的复制率。
罗伯托预言的第三种场景最令人担心。这种场景里，病毒积累的突变最终突破了免疫屏障，且自身的传染性或毒性没有受到明显影响。当然，这意味着新冠病毒还需要经历一次进化飞跃。
一些科学家们认为，如果又要保持免疫逃逸功能，又要维持传染力，新冠病毒会受到生物学上的诸多限制。比如为了降低中和抗体的结合能力，新冠病毒的刺突蛋白结构会发生改变，而这可能会影响病毒结合人类细胞受体的能力。
“这当然会有限制，” 加州斯克里普斯研究所的传染病专家Kristian Andersen博士说道，“但我们不知道具体的限制在哪里。根本性的问题在于，病毒对这些突变的耐受性有多高。如果刺突蛋白出现了大量突变，这些刺突蛋白是否还能行使功能，协助病毒进入细胞？”
从某些角度看，结论或许并不乐观。冠状病毒是多面手，能结合许多不同动物的ACE-2受体。如果拿锁和钥匙来作比，冠状病毒有很多把可以开锁的钥匙。
一项近期的研究支持了这些担忧。为了了解刺突蛋白的突变会如何影响其与ACE-2受体的结合能力，一支团队对刺突蛋白的受体结合域的每一个氨基酸进行了突变，观察其对刺突蛋白功能的影响。结果表明新冠病毒的刺突蛋白上，有大把可以耐受的位点，使其出现免疫逃逸的同时，维持对细胞的入侵能力。
乐观的理由
但未来或许并没有想象中的那么悲观。人类的免疫系统相当复杂，并在数千年来成功抵御过无数微生物的入侵。也正如学术经纬先前报道，免疫系统对于先前遇到的病原体，可以做出极为有效的反应。
2009年，当H1N1流感大流行时，研究人员们观察到了一个奇怪的现象——相比老年人，它对年轻人的危害好像更大。全球范围内，每五名因为H1N1去世的感染者中，就有四名的年龄在65周岁以下。相比之下，通常的流感死亡病例中，70%到90%都是老年人。
一个观点认为，这些在H1N1流感中不大受影响的老年人，在几十年前可能曾遇到过类似的病毒株，这给他们的免疫系统提前上了一课。在遇到H1N1时，免疫系统还记得几十年前的战斗经验，提前做好了准备。
不管新冠病毒如何发生突变，它们总还是新冠病毒。而目前的研究发现，无论是曾感染新冠的个体，还是接种疫苗的个体，体内的抗体都能对多种冠状病毒产生抵抗力，这甚至包括了2003年出现的SARS冠状病毒。
“这两种病毒在进化上的距离很远，”进化生物学家Tyler Starr博士说道，“同一种病毒能结合新冠病毒和SARS病毒，能给我们带来一定的信心。” Starr博士想说的是，如果连不那么相像的SARS病毒都能抑制，更何况是长相非常接近的新冠变种呢？
事实上，我们的身体在疫苗接种后，产生的是多克隆抗体。它不是一种，而是一大群不同的抗体。当其中一些抗体在新冠变种面前失效，我们总可以期望另外一些抗体能够发挥功效。想要彻底对免疫系统发生逃逸，是一件不大可能发生的事情。
而且，中和抗体并不是抵抗力的全部。一些科学家指出，目前许多研究都提到中和抗体，只是因为任何一间实验室都能做相关的实验。在疫苗的作用下，我们的身体还会产生记忆B细胞，记住先前遇到过的病原体，在再次遇见时会做出快速反应。而T细胞则会追踪和清除那些被感染的细胞——即便新冠变种会发生免疫逃逸，感染细胞，这些感染的细胞也很难逃脱T细胞的清理。在这一点上，新冠病毒再怎么突变，也几乎无济于事。
这也就是为何接种疫苗的人可能会感染新冠病毒，但他们出现重症或死亡的概率很低。Starr博士提到，随着时间推移，感染最终只会造成轻症，或是无症状。尽管他不清楚这会需要多久。
未来的发展
再次回到罗伯托的三个预言：第一个场景里，病毒无法真正产生有意义的免疫逃逸；第二个场景里，病毒虽能免疫逃逸，但却要损失一定的传染性和毒性；最后一个场景中，病毒能让疫苗失效，且自身毒性和传染性几乎不受影响，让全球抗疫陷入倒退。
与理查德的实验不同，疫苗是三角瓶与新冠疫情之间的根本性区别。在理查德的三角瓶里，条件是一成不变的。但在真实世界中，我们正用尽全力来改变疫情。而疫苗在全球的生产与分配的不均，则让问题变得相当复杂——时至今日，世界上只有约四分之一的人口完整接种了疫苗。
因此，未来新冠变种究竟会造成怎样的影响，很大程度上取决于身在何时，又身处何地。对于已经接种了疫苗的个体，所需担心的或许是变种的免疫逃逸能力。但要知道，世界上还有数十亿人没有接种过疫苗，他们更需要担心传染性增强的问题。可以想象，在未来的一段时间里，全世界的不同地区，会有不同的新冠变种，代表着不同的预言场景。
此外，我们还必须考虑免疫力能持续多久。针对新冠病毒，免疫力能持续五年以上吗？对于爆发只有一年多的全新病毒，没有人知道答案。我们只知道感染SARS病毒的一些个体，在近20年后，体内的T细胞还能识别SARS病毒。
或许未来在谈论新冠变种时，我们不应简单问，它们的传染性是否变强，或是它们是否能发生免疫逃逸。我们应当关心，新的新冠变种是否让疫苗失效了。我们知道麻疹病毒在发生突变，脊髓灰质炎病毒在发生突变，乙肝病毒也在发生突变。它们会在没有接种疫苗的地区引起局部爆发，但疫苗对它们依旧管用。新冠病毒与新冠疫苗的关系，也是如此。
在对抗新冠疫情上，我们需要做的就是维持疫苗的效力。在理查德的三角瓶里，大肠杆菌在足够长的时间里出现了进化飞跃。在新冠病毒上，相信我们不会给它这样的机会。
参考资料：
[1] How Will the Coronavirus Evolve？ Retrieved August 12， 2021， from https://www.newyorker.com/science/annals-of-medicine/how-will-the-coronavirus-evolve
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