新型免疫治疗药物组合显示出治疗胰腺癌的早期潜力

这种新疗法是三种药物的组合，有助于提高人体自身对肿瘤的免疫防御能力，预计将在今年晚些时候进入临床试验。

我们没有很多治疗胰腺癌的好办法。麻省理工学院科赫综合癌症研究所的高级博士后威廉-弗里德-帕斯托尔说："在临床上，这是一种毁灭性的疾病。如果这种方法导致患者的持久反应，它将至少对一部分患者的生活产生重大影响，但我们需要看到它在试验中的实际表现。"

Freed-Pastor也是Dana-Farber癌症研究所的肿瘤内科医生，他是这项新研究的主要作者，该研究于2021年8月5日发表在《癌症细胞》上。大卫-H-科赫生物学教授和科赫研究所成员泰勒-杰克斯是该论文的资深作者。

免疫攻击

身体的免疫系统含有T细胞，可以识别并摧毁表达癌性蛋白质的细胞，但大多数肿瘤创造了一个高度免疫抑制的环境，使这些T细胞失去功能，帮助肿瘤生存。

免疫检查点疗法（目前临床上最常见的免疫疗法）的作用是去除这些T细胞的"制动"，使它们恢复活力，以便它们能够摧毁肿瘤。有一类免疫疗法药物在治疗许多类型的癌症方面取得了成功，其目标是PD-L1（一种关闭T细胞的癌症相关蛋白）和PD-1（PD-L1结合的T细胞蛋白）之间的相互作用。阻断PD-L1或PD-1的药物，也被称为检查点抑制剂，已被批准用于治疗黑色素瘤和肺癌等癌症，但它们对胰腺肿瘤的影响非常小。

一些研究人员曾假设，这种失败可能是由于胰腺肿瘤没有表达那么多的癌性蛋白，即所谓的新抗原。这将使T细胞有更少的攻击目标，因此，即使T细胞受到检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和摧毁肿瘤细胞。

然而，最近的一些研究表明，而且麻省理工学院的新研究也证实，许多胰腺肿瘤事实上确实表达了癌症特异性新抗原。这一发现使研究人员怀疑，除了PD-1/PD-L1系统外，也许还有一种不同类型的制动器使胰腺癌患者的T细胞失去功能。

在一项使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员发现，事实上，PD-L1在胰腺癌细胞上的表达并不高。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做CD155的蛋白质，它能激活T细胞上一种叫做TIGIT的受体。

当TIGIT被激活时，T细胞进入一种被称为"T细胞衰竭"的状态，它们无法对胰腺肿瘤细胞发起攻击。在分析从胰腺癌患者身上切除的肿瘤时，研究人员从大约60%的患者身上观察到了TIGIT的表达和T细胞衰竭，他们还发现患者的肿瘤细胞上有高水平的CD155。

"CD155/TIGIT轴的功能与更成熟的PD-L1/PD-1轴非常相似。TIGIT表达在T细胞上，作为这些T细胞的制动器，"帕斯托尔说。"当TIGIT阳性的T细胞遇到任何表达高水平CD155的细胞时，它基本上可以关闭该T细胞"。

药物组合

研究人员随后着手研究他们是否能利用这一知识使耗尽的T细胞恢复活力并刺激它们攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了各种抑制PD-1和TIGIT的实验性药物组合，以及另一种称为CD40激动剂抗体的药物。

CD40激动剂抗体，其中一些目前正在进行临床评估以治疗胰腺癌，是激活T细胞并驱动它们进入肿瘤的药物。在小鼠的测试中，麻省理工学院的团队发现针对PD-1的药物本身没有什么效果，就像以前对胰腺癌所显示的那样。他们还发现，一种CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂或TIGIT抑制剂相结合，能够阻止一些动物的肿瘤生长，但并没有大幅缩小肿瘤。

然而，当他们将CD40激动剂抗体与PD-1抑制剂和TIGIT抑制剂相结合时，他们发现了一个戏剧性的效果。在接受这种治疗的动物中，约有一半动物的胰腺肿瘤缩小了，25%的小鼠的肿瘤完全消失了。此外，在停止治疗后，肿瘤并没有重新生长。"帕斯托尔说："我们显然对此感到相当兴奋。

麻省理工学院团队与帮助资助这项研究的Lustgarten胰腺癌研究基金会合作，找到了两家制药公司，它们有一种PD-1抑制剂、TIGIT抑制剂和CD40激动剂抗体正在开发中。这些药物都还没有获得美国食品和药物管理局的批准，但它们都已经达到了第二阶段的临床试验。预计今年晚些时候将开始对三者组合的临床试验。

"这项工作使用高度复杂的基因工程小鼠模型来研究胰腺癌中免疫抑制的细节，结果指出了这种毁灭性疾病的潜在新疗法，"杰克斯说。"我们正在尽快推动在病人身上测试这些疗法，并感谢Lustgarten基金会和Stand Up to Cancer在支持研究方面的帮助"。

在进行临床试验的同时，麻省理工学院的团队计划分析哪些类型的胰腺肿瘤可能对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物研究，看看他们是否能将治疗的有效性提高到本研究中看到的50%以上。