基因分析揭示了无吸烟史人群患肺癌的原因

这些见解将有助于揭开没有吸烟史的人如何患上肺癌的神秘面纱，并可能指导开发更精确的临床治疗。这些发现于9月6日发表在《自然-遗传学》上。

NCI癌症流行病学和遗传学部门综合肿瘤流行病学处的流行病学家Maria Teresa Landi博士说：“我们看到的是，在从未吸烟的人中存在着不同的肺癌亚型，它们具有不同的分子特征和进化过程，”他领导了这项研究，这项研究是与国家环境健康科学研究所（NIH的另一部分）和其他机构的研究人员合作完成的。“在未来，我们可能会根据这些亚型有不同的治疗方法。”

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。每年，全世界有超过200万人被诊断出患有这种疾病。大多数患肺癌的人都有吸烟史，但有10%到20%的人患肺癌时从未吸烟。与吸烟者的肺癌相比，从未吸烟者的肺癌更经常发生在女性身上，而且发生的年龄更早。

环境风险因素，如暴露于二手烟、氡气、空气污染和石棉，或以前有肺部疾病，可能解释了从未吸烟者中的一些肺癌，但科学家仍然不知道是什么导致了这些癌症中的大多数。

在这项大型流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序来描述肿瘤组织和匹配的正常组织中的基因组变化，这些组织来自232名从未吸烟的人，主要是欧洲后裔，他们被诊断为非小细胞肺癌。这些肿瘤包括189个腺癌，36个类癌，以及7个其他各种类型的肿瘤。这些病人还没有接受过癌症的治疗。

研究人员梳理了肿瘤基因组的突变特征，这是一种与特定突变过程相关的突变模式，如体内自然活动造成的损害（例如，错误的DNA修复或氧化应激）或接触致癌物质。突变特征就像肿瘤的活动档案，导致了突变的积累，提供了导致癌症发展的线索。现在有一个已知突变特征的目录，尽管有些特征没有已知的原因。在这项研究中，研究人员发现，大多数从不吸烟的人的肿瘤基因组具有与内源性过程（即在体内发生的自然过程）损害有关的突变特征。

正如预期的那样，由于该研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何以前与直接接触烟草有关的突变特征。他们也没有在62名暴露于二手烟的患者中发现这些特征。然而，Landi博士警告说，样本量很小，而且暴露水平变化很大。

Landi博士说：“我们需要更大的样本量和详细的暴露信息，以真正研究二手烟对从未吸烟的人患肺癌的影响。”

基因组分析还揭示了从未吸烟者的三种新的肺癌亚型，研究人员根据肿瘤中的"噪音"水平（即基因组变化的数量）给它们起了音乐名称。主要的"钢琴"亚型的突变最少；它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与新细胞的创造。这种亚型的肿瘤生长极其缓慢，持续多年，而且难以治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。“Mezzo-forte”（中强）亚型有特定的染色体变化，以及生长因子受体基因EGFR的突变，该基因在肺癌中通常被改变，并表现出更快的肿瘤生长。“forte ”（强）亚型表现出全基因组加倍，这种基因组变化经常出现在吸烟者的肺癌中。这种亚型的肿瘤也生长得很快。

Landi博士说：“我们开始区分亚型，这些亚型有可能有不同的预防和治疗方法。例如，缓慢生长的钢琴亚型可以给临床医生一个机会窗口，在这些肿瘤不那么难治疗的时候提前发现它们。”她说，相比之下，Mezzo-forte和Forte亚型只有几个主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过一次活检来确定，并可以从靶向治疗中受益。

这项研究的一个未来方向将是研究不同种族背景和地理位置的人，而且这些人的肺癌风险因素暴露史已被充分描述。

Landi表示：“我们正处于了解这些肿瘤如何演变的开始阶段。这项分析表明，从未吸烟的人的肺癌存在异质性或多样性。”

NCI癌症流行病学和遗传学部门主任、医学博士Stephen J. Chanock指出：“我们期望这种对肿瘤基因组特征的‘侦探式’调查能够为多种癌症类型打开新的发现途径。”