本文来自微信公众号：学术经纬（ID：Global_Academia），药明康德内容团队编辑，原文标题：《将致病细菌毒素改造为镇痛良药，哈佛科学家打开新疗法大门》，头图来自：视觉中国
说起炭疽，很多人知道这是一种由炭疽杆菌引起的传染病。人吸入炭疽杆菌可能出现严重的肺部感染，人和家畜的皮肤接触炭疽杆菌，可能会溃疡坏死，形成焦黑的痂。因为这些致病能力，炭疽杆菌甚至还曾被恐怖分子用作生物武器，可谓臭名昭著。
然而，这种可怕的微生物在一些科学家的手中，却能发挥意想不到的益处。日前，由哈佛医学院Isaac Chiu教授领衔的一支研究团队，将炭疽杆菌的毒素改造成为新的镇痛疗法。
小鼠实验结果显示，利用炭疽杆菌毒素，不仅可以消除多种形式的疼痛，而且可以专门针对介导疼痛的神经元，因此这种新的镇痛方法有望避免影响身体其他部位，减少镇痛药常见的成瘾作用。
这项研究发表在《自然》旗下的Nature Neuroscience期刊上
这项发现颇为令人意外，因为多年来，Chiu教授团队对致病微生物的研究发现，入侵的细菌与神经系统相互作用，往往会产生和放大疼痛，然而很少有细菌可以减轻甚至消除疼痛。
但他们发现，位于脊髓背根神经节的感觉神经元，在与炭疽毒素中的特定蛋白质相接触后，会改变细胞内的信号传导，影响它们向脊髓传递疼痛信号。用研究者的话说，疼痛信号“沉默”了。具体来说，炭疽杆菌产生的毒素包含保护性抗原（PA）、水肿因子（EF）和致死因子（LF）。当PA结合在感觉神经元的受体上时，会形成一个孔，供EF和LF进入神经细胞内。
一系列实验表明，不仅是培养皿中生长的人类神经细胞会受到炭疽毒素的这种影响，活体动物也会因为炭疽毒素改变痛觉神经元的信号传递。
当研究人员把毒素注射到小鼠的脊髓末端，会产生有效的止痛作用，使小鼠感知不到灼热和机械刺激引起的疼痛。此外，给小鼠注射炭疽毒素还可以减轻另两种疼痛：炎症引起的疼痛，神经细胞损伤造成的疼痛。外伤、病毒感染（例如带状疱疹）、癌症治疗的并发症等，都是引起这两类疼痛的常见原因。
疼痛减轻的同时，研究人员观察了被处理的神经细胞，发现它们依旧保持生理完整，这说明止痛效果来源于内部信号的改变，并不是因为传递信号的“硬件”被破坏。
更值得一提的是，由于结合炭疽毒素的受体只在这类感知疼痛的神经纤维上表达，其他神经细胞并没有相关受体，因此炭疽毒素的作用可以小范围地精确阻断疼痛，而不会广泛影响全身。事实上，研究人员观察到，实验小鼠在用炭疽毒素止痛后，其心率、体温、运动协调性等方面都显示正常。
接下来，研究人员还提取了炭疽毒素的一部分设计出一种载体，用于结合其他药物分子，把它们一起带进痛觉神经细胞内。在这项研究中，他们尝试着往神经细胞内送入了来自另一种致命细菌的毒素，肉毒杆菌毒素。肉毒杆菌毒素也是一种可以阻断神经信号的毒素，被科学家们用来治疗肌肉痉挛和疼痛。实验显示，这种新的递送方法，也可以在小鼠身上用来止痛。
“这一分子平台使用细菌毒素将药物输送到特定的神经元并调节其功能，代表了靶向疼痛神经元的一种新方法。”这项研究的通讯作者Isaac Chiu教授指出，“我们用炭疽毒素的一部分与我们希望递送的蛋白质货物相融合，未来，人们还可以让它递送各种不同的蛋白，来提供有针对性的治疗。”
不过研究人员也提醒，目前这种方法仍然是实验性的，在应用于人类之前必须在更多的动物研究中进行测试和优化，仔细监测毒素治疗的安全性，尤其要考虑感染炭疽杆菌与血脑屏障完整性之间的关系。
虽然要把炭疽毒素改造成为镇痛良药还有很多工作要做，不过这项研究也为寻找镇痛药指出了一个重要的方向，那就是在自然界和多样化的微生物世界中还有很多宝藏值得挖掘。
参考资料
[1] Yang, N.J., Isensee, J., Neel, D.V. et al. Anthrax toxins regulate pain signaling and can deliver molecular cargoes into ANTXR2+ DRG sensory neurons. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00973-8
[2] Can a dangerous microbe offer a new way to silence pain? Retrieved Dec. 20, 2021 from https://www.eurekalert.org/news-releases/938221
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