Moderna的成功能否被复制？

本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：叶水送，题图来自：视觉中国

这两天，Moderna的市值有所回落，8月初，曾一度接近2000亿美元。在过去一年多的时间里，Moderna股价翻了20多倍，是全球最瞩目的公司之一，超过老牌药企默克、GSK、阿斯利康。

与之形成对比的是，过去的一年多，很多公司因新冠肺炎肆虐，业务停滞，濒临破产，Moderna则因率先利用mRNA技术开发出新冠疫苗，市值一路攀升，它的成功能否被其他公司“复制”抑或超越？

很可惜，答案是：几乎不可能。

同mRNA技术一样，肿瘤免疫治疗以及基因编辑也是深刻改变医疗行业的技术，但它们带来的变革是循序渐进的，mRNA技术则是在全球突然面临一场严重的公共危机时脱颖而出，而且只有少数几家公司掌握它的核心技术，Moderna便是其中的一家，于是一下子就爆发了。

虽然Moderna的成功难以复制，但有一点可以学习，这就是如何潜下心来将一个科学问题变成产品，最后成功推向市场。当下一次市场上有强烈需求时，幸运自然而然就会降临。

一、罗西一开始只想用mRNA技术研究干细胞

2005年，39岁的德约克·罗西（Derrick Rossi）在斯坦福大学做博士后，从事干细胞方面的研究。谁也没有想到这个大龄青年5年后联合创立了Moderna公司，如今已成为全球市值最高的生物公司之一。

当时他看到匈牙利裔美国科学家卡特琳·卡里科（Katalin Karikó）与合作者德鲁·魏斯曼（Drew Weissmann）通过将mRNA中的尿苷酸换成假尿苷酸，机体不会产生过度免疫反应，觉得mRNA技术意义重大，未来可能会对医学产生革命性影响。

两年后，他以助理教授的身份来到了哈佛医学院，寻思着mRNA技术在干细胞领域有何用武之地。

德约克·罗西（Derrick Rossi）

事实上，自mRNA被发现以来，很多学者就把目光聚焦在它身上，这是因为mRNA不仅能传递DNA的遗传信息，还可以通过改造它，产生特定的蛋白质，达到治疗疾病的目的。然而，直接将mRNA注射到体内，会面临免疫排斥的问题。直到2005年，这一问题才得到较好的解决。

日本干细胞学者山中伸弥

2006年，当日本干细胞学者山中伸弥通过4个转录因子将体细胞变成多功能干细胞（IPS），激发了罗西的兴趣，于是他想用mRNA技术同样地让细胞重编程。

至于利用mRNA技术让细胞重编程有何优势？2014年，罗西在一次访谈中介绍道，“当山中伸弥的结果一出现后，人们自然而然地想到未来这一技术如何用在疾病治疗上，但是山中伸弥将逆转录病毒作为递送系统可能会诱发新的突变。除此之外，4个转录因子中，c-Myc是一个重要的癌基因，因此我使用mRNA来作为载体，它不会整合到细胞的基因组中引起突变。在进入细胞之前，我们可以利用mRNA表达山中伸弥的4个转录因子，同样可以让体细胞变成干细胞”。

然而，直接将这些特殊的mRNA植入到细胞内，会引起免疫排斥问题，于是他想到使用假尿嘧啶来代替尿嘧啶，用甲基胞嘧啶代替胞嘧啶，减少免疫排斥问题。此方法与卡里科解决免疫排斥问题如出一辙。

来波士顿的两年后，终于有了结果。据《波士顿杂志》的一则报道介绍，2009年11月的一天，其实验室博士后Luigi Warren冲进罗西的办公室，告诉他结果，于是罗西赶紧跑到实验室，在显微镜下看到培养皿中出现的一层IPS细胞，于是他喊道，“我们成功了”。

此后罗西开始奔走相告，以求能尽快将这一技术变成一个强而有力的治疗方法，直到被同事引荐到MIT资深学者、连续成功创业者罗伯特·兰格（Robert Langer）那里，他才发现除了在干细胞领域有勇武之地外，mRNA在药物研发、疫苗等方面都有巨大的潜力。

有了罗西的这个发现以及同兰格交流的经历，于是接下来Moderna的创立就顺水推舟了，他们都是这家日后一飞冲天的生物公司的创始人。

二、Moderna的创始团队之间如何搭伙

除了罗西，Moderna还有另外四名创始人，在Moderna的成长初期发挥了重要作用。

这四名创始人分别为蒂莫西·斯普里格（Timothy A. Springer）、罗伯特·兰格（Robert Langer）、钱肯（Kenneth R. Chien）、努巴·阿费杨（Noubar Afeyan）。理清这家成功的企业创始人之间的关系非常重要，因为这或许能给当下新创的公司带来一些启示。

钱肯（Kenneth R. Chien）

2009年的11月，罗西成功地利用mRNA技术制备出IPS细胞后，他就在看这个技术有哪些应用价值，于是他邀请钱肯加入团队，钱肯是当时罗西所在的单位哈佛医学院干细胞研究所的主任，是罗西的直接领导。斯普里格则是罗西的朋友、同事，他在医药行业有一定经验。

被很多人视为创业导师的罗伯特·兰格

于是斯普里格将罗西引荐给兰格，兰格当时在波士顿生命科学领域被当作神一样的存在，被很多人视为创业导师，在长谈2个小时后，兰格认为“这个技术可以用来研发药物、疫苗，以及其他所有的可能”。

Flagship Pioneering的创始人阿费杨

转过头兰格把罗西的这个发现，告诉给了风险投资基金Flagship Pioneering的创始人阿费杨。实际上，阿费杨也是MIT的校友，自从MIT获得博士后学位后，其就创立了一家生物公司。1999年，他创立了Flagship Pioneering基金，这个基金活跃在美国马塞诸塞州，专门投来自生命科学领域的早期项目，与这一地区的很多科学家打过交道，如张锋的基因编辑公司Editas Medicine，Flagship Venture也参与了投资。

阿费杨也有些像“科学家猎人”，帮助科学家逐步实现他们的想法，当阿费杨了解mRNA这个技术后，对罗西、兰格的这个项目也很感兴趣。

2010年1月，Moderna在资金、人力等各项条件具备的情况下成立了。上述的5个人自然而然地成为这家公司的创始人。

凭借mRNA技术，Moderna成立之初就被TIME杂志认为是10大医疗突破，是一家极具创新的公司。

对于最初提出想法的罗西来说，Moderna创立仅4年，他就离开了管理层，之后还担任了一段时间的Moderna科学顾问，如今则完全与这家公司脱离，回到学术界。“我更喜欢学术界，这是因为它给我探索未知的自由”，在2014年的JYI访谈中他表示。

他认为，在工业界可能只专注做出一个产品或创立一家公司，这与追求科学去回答最根本的问题有很大区别。

三、如何小心求证，将一个想法变成现实

一开始，罗西利用mRNA技术只是来制备IPS细胞，通过IPS细胞来进行疾病的治疗，而真正将这一技术往前推进一把的是兰格，他觉得未来这一技术应用前景广阔，药物、疫苗等领域，都可以用mRNA技术来进行开发。

图片来自sciencemag.org

不过，将兰格这一想法变成现实的则是阿费杨。他是一个资深的医药行业从业者，阿费杨的兴趣不是利用mRNA技术让成年细胞重编程，而是mRNA技术本身。

当时mRNA技术已研究了数十年，人们没有想到通过改造它来进行药物递送，阿费杨觉得为何不利用病人自己充当生产自己“药物工厂”？因为mRNA技术就可以实现。

于是，阿费杨带领团队将这一想法在Flagship Pionieering的实验室里逐步进行验证，他们一开始在细胞水平，用mRNA来进行蛋白表达的实验，获得了相应的专利。

之后Moderna的研发部门开始设计、合成mRNA，并在细胞水平表达特定的蛋白。此后他们将类似的实验扩大到小鼠、大鼠以及黑猩猩身上，从而确认通过mRNA技术是可以让细胞生产可预期以及可控量的治疗型蛋白质。

在这之前Moderna一直在小心求证，且十分低调。Moderna曾一度被认为非常神秘，因为公司的网站只有一个页面，信息量少，在这里工作还有着非常严格的保密协议，Moderna规定研发人员甚至CEO都不能向外界透露任何在公司的相关工作，连自己的另一半也不能说。

当Moderna将mRNA技术改造成熟后，开始四处发力

直到2012年年底，Moderna取得了里程碑式的结果后，公司的公关部门才向外界透露，他们正在做一个非常有潜力的工作，对未来整个药物的研发有着重要的影响。

此后Moderna凭借其在mRNA技术领域的优势，加强了外部合作。2013-2014年，Moderna先后与阿斯利康、Alexion、默克等公司合作，用mRNA技术来治疗心血管、癌症以及罕见病等。此间，Moderna还获得了美国国防高级研究计划局（DARPA）2500万美元的经费支持，DARPA是一家专门资助黑科技的行政机构。

2016年，当寨卡在南美肆虐时，美国生物医学高级研究和发展管理局找到了Moderna公司，给了他们总共1.25亿美元的资助，Moderna于是启动了利用mRNA开发寨卡疫苗的工作。

这个工作自2019年启动I期临床工作，目前仍在进行，相比新冠疫苗来说，进程缓慢，可能与受试者的招募困难有一定关系。 

2018年，Moderna上市，当时市值为75亿美元，尽管表现抢眼，但并不能说是最出色的。

然而，谁也没有想到仅仅3年后，其市值已经翻了10多倍，一度逼近2000亿美元。外界不仅看好Moderna的mRNA技术用来开发新冠疫苗，未来在制备肿瘤疫苗、HIV疫苗以及其他传染病疫苗方面大有可为。

相比其他技术，mRNA技术能更高效、更快地生产药物。以开发新冠疫苗为例，Moderna公司从其拿到新冠病毒的序列到临床一期上线只用了63天时间。关键是，mRNA技术可以在同一个技术平台上，制造出不同的mRNA序列，治疗不同的疾病，大大地节约了成本和时间。

四、国内外企业开始激烈角逐mRNA技术

目前，很多医药公司都开始布局这一领域，从赛诺菲、GSK，再到罗氏，这些传统的医药大公司纷纷加码mRNA技术领域的投入。

这种情况，国内也不例外。

7月初，在中国医药重镇苏州由“同写意”主办的一场会上，几乎把国内所有做mRNA技术的企业都请过来了，探讨这个因为新冠疫苗火起来的技术未来的可能应用。当天主持人介绍，“这个大会太火爆了，现在排队的人已经排到了路上去，有一些朋友也还没有混进来，我们（不等他们）继续往前走。”

与会者是真对mRNA技术对感兴趣，还是因为它火才赶过来“凑热闹”。

国内医药行业对mRNA技术的追捧，从最近国内一家mRNA技术平台型公司的融资情况可见一斑。

8月20日，苏州艾博生物宣布融资7亿美元，创下了国内生物医药领域的融资纪录，其创始人英博此前在Moderna工作过，曾担任这家公司的高级科学家及项目负责人，负责公司肿瘤免疫制剂团队的搭建。

目前，国内有丽凡达生物、深信生物、斯微生物、嘉晨西海等mRNA公司，累计了收到了数十亿人民币的融资，另外还有很多人摩拳擦掌，准备利用mRNA药物开发上一展身手。

只是早在10多年前，类似的战役就在美国打响了，4家主要的mRNA生物公司都先后在美国上市，并获得资本市场的认可。

五、从mRNA技术，看近十年生物技术的变迁

2010年，当Moderna成立时，外界对其了解甚少，因为彼时生物领域有很多技术都有很好的应用前景。当时山中伸弥的IPS技术让干细胞研究异常火热，成为很多人模仿、跟踪的技术。

Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier

2012年，当Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在《科学》杂志介绍一种新的基因编辑技术CRISPR后，这种如同剪刀一样精准编辑基因的利器，一出现就获得了生命科学领域广泛关注，很多从事分子生物学的实验室都在试一试这把剪刀。

在基因治疗、作物品种培育等方面，初获成功后，很多公司相继成立了，当然这期间也发生了一件轰动的事件——基因编辑婴儿事件。

2013年，当《科学》杂志将肿瘤免疫治疗推为年度科学突破时，几乎没有人怀疑它今后能在肿瘤治疗领域带来全新的突破，因此肿瘤免疫一时间成为很多公司研究的热点。

2017年，人工智能击败李世石后，越来越多的学者开始学科交叉，将深度学习应用于生物医药领域，如药物发现、大数据挖掘等，此后也将AI用在智能诊断、图像识别等方面。

近十多年里，生物医药领域出现的黑科技带来的冲击波一浪接过一浪，如果一直跟风，可能永远在别人的后头，不能引领潮流。

如果能像Moderna那样一开始对mRNA技术笃定，深究它的应用前景，当机会来临时，才能把握住。

参考链接

1.https://www.wsj.com/articles/the-next-target-for-mRNA-vaccines-after-covid-19-the-flu-11627041601

2.https://www.bostonmagazine.com/health/2013/02/26/Moderna-therapeutics-new-medical-technology/2/

3.https://www.flagshippioneering.com/companies/Moderna

4.https://mp.weixin.qq.com/s/fZlBeNRZOzLdv7_62MFBIQ

5.https://www.jyi.org/2014-october/2017/3/24/interview-with-dr-derrick-rossi-of-modern%E2%80%A6

本文来自微信公众号：深究科学（ID：deepscience），作者：叶水送