研究发现摄入红肉与结直肠癌发展之间的机制联系

哈佛医学院医学副教授、丹娜法伯癌症研究院的医生Marios Giannakis博士说：“我们已经知道，食用加工肉类和红肉是结直肠癌的一个风险因素。国际癌症研究机构在2015年宣布，加工肉是致癌的，红肉可能对人类致癌。”

Giannakis解释说，临床前模型的实验表明，食用红肉可能会促进结肠中致癌化合物的形成，但尚未显示出与患者结直肠癌发展的直接分子联系。他说：“现在缺少的是证明病人的结肠直肠癌有特定的突变模式，可以归因于红肉。确定结肠细胞中可导致癌症的这些分子变化，不仅支持红肉在结肠直肠癌发展中的作用，而且还将为癌症预防和治疗提供新的途径。”

为了确定与红肉摄入有关的遗传变化，Giannakis及其同事对900名结直肠癌患者的匹配的正常和结直肠肿瘤组织的DNA进行了测序，这些患者参加了三个全国性的前瞻性队列研究之一，即护士健康研究和健康专家随访研究。所有病人在诊断出结肠直肠癌之前的几年里都提供了关于他们的饮食、生活方式和其他因素的信息。

对DNA测序数据的分析显示，在正常和癌症结肠组织中存在几个突变特征，包括一个指示烷基化的特征，这是一种DNA损伤的形式。烷基化特征与诊断前加工或未加工红肉的摄入量有明显关系，但与诊断前家禽或鱼的摄入量或其他生活方式因素没有关系。红肉消费与本研究中发现的其他任何突变特征都没有关系。与之前将红肉消费与远端结肠的癌症发病率联系起来的研究一致，Giannakis及其同事发现，远端结肠的正常和癌症组织的烷基化损伤明显高于近端结肠的组织。

利用一个预测模型，研究人员确定KRAS和PIK3CA基因是烷基化诱导突变的潜在目标。与这一预测一致，他们发现携带KRAS G12D、KRAS G13D或PIK3CA E545K驱动突变的结肠直肠肿瘤，与没有这些突变的肿瘤相比，其烷基化特征的富集程度更高。烷基化特征还与患者的生存有关：与损伤水平较低的患者相比，肿瘤具有最高水平的烷基化损伤的患者的结直肠癌特异性死亡风险高出47%。

Giannakis说：“我们的研究首次确定了结肠细胞中的烷基化突变特征，并将其与红肉消费和癌症驱动突变联系起来。这些发现表明，食用红肉可能导致烷基化损伤，导致KRAS和PIK3CA的致癌突变，从而促进结直肠癌的发展。我们的数据进一步支持红肉摄入是结肠直肠癌的一个风险因素，也为预防、检测和治疗这种疾病提供了机会。”

Giannakis解释说，如果医生能够确定那些在遗传上容易积累烷基化损伤的个体，就可以劝告这些人限制红肉的摄入，作为一种精确的预防。此外，烷基化突变特征可以作为一种生物标记物来识别患结肠直肠癌风险更大的病人，或在早期阶段检测癌症。由于它与病人的生存率有关，烷基化特征也可能有潜力作为预后生物标志物。然而，Giannakis指出，未来的研究需要探索这些可能性。

该研究的一个局限性是研究参与者的潜在选择偏差，因为在队列研究中无法从所有发病的结直肠癌病例中获取组织标本。Giannakis和他的同事目前的研究正在探索红肉摄入和烷基化损伤在不同患者群体中的潜在作用。