甜甜的快乐，胖胖的忧伤

本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Patrícia M. Nunes、Dimitrios Anastasiou，原文标题：《甜甜的快乐，胖胖的忧伤｜果糖促进肠道表面积增加，更易增重》，头图来源：视觉中国

全球肥胖发病率一直稳定上升， 从1975年至2016年增长了三倍，造成了巨大的公共卫生问题^[1]。肥胖使人容易罹患各种疾病，包括癌症，全球每年死因与肥胖有关的人数 (估计为280万人)，接近当前新冠疫情中报告的死亡人数^[1]。虽然高脂饮食被认为是肥胖的罪魁祸首，但过度摄入加工糖，尤其是高果玉米糖浆（high-fructose corn syrup, HFCS），也与饮食所诱导的肥胖有着密切关联。果糖是否以及如何导致人类肥胖仍然是一个备受争议的问题^[2,3]。《自然》发表的一篇报告中，Taylor等人发现HFCS会增强肠道吸收营养的能力，进而导致肥胖^[4]。这应该让人在大啖含糖饮料和高脂零食之前三思。

有证据表明^[5-8]，小肠守卫着哺乳动物机体，抵御果糖不利影响。其中一个主要危害就是肝脏脂肪的异常累积（即脂肪变性）。适量的果糖——例如，在食用水果时摄入的果糖——可以被肠道细胞吸收并分解。而过量的果糖，比如在喝了含糖饮料后摄入的果糖，会超过肠道的吸收能力，这些果糖或进入血液，被完整地输送到肝脏，或从小肠溢出，运往结肠^[5]。

在细胞中，果糖的分解始于果糖-1-磷酸（fructose 1-phosphate，F1-P)。在己酮糖激酶（ketohexokinase, KHK）的作用下，磷酸基团从ATP转移到果糖，并形成F1-P。肝脏中过量的果糖会诱导高KHK活性，这将通过多种机制诱导脂质合成基因的表达^[9]。而小鼠肝脏中KHK的消耗能够阻止果糖所诱导的肝脏脂肪变性^[6]。

最终进入结肠的果糖会被肠道菌群分解成小分子，进而刺激肝脏的脂质合成^[7]。此外，果糖会增加肠道“渗漏”，在这种情况下，肠道细胞之间的松散连接会使摄入的营养物质和结肠中细菌毒素运往肝脏。进入肝脏后，它们会激活免疫细胞，产生炎症信号，促进脂肪变性^[8]。因此，过量的果糖可以通过肠道的变化来直接或间接地危害肝脏。

Taylor等人的研究显示，果糖对小肠结构有一种此前未被发现的作用（图1)。过去研究^[10]表明HFCS会增强有利于结肠肿瘤形成的代谢途径，因此Taylor想知道富含HFCS饮食对健康肠道细胞的作用。他们发现，与对照组小鼠相比，HFCS喂养小鼠有更长的肠道突起（即绒毛结构），并吸收更多的膳食营养素。此外，如果脂肪饮食中还含有果糖，那么小鼠的体重会增加得更多。

图1 | 果糖介导的肠道变化。肠道内营养物质经肠绒毛进入血液。绒毛顶端细胞可获得的氧气有限(即缺氧)，它们会由于能量消耗和氧化应激等原因而出现死亡。Taylor等人^[4]报道称，如果小鼠饮食中加入了高果糖玉米糖浆（HFCS），与没有摄入HFCS的动物相比，它们的绒毛更长，血脂水平更高。作者认为，果糖导致缺氧细胞存活率增加，进而诱导绒毛延长。来自HFCS的葡萄糖被代谢，获得两个磷酸基（红圈），生成果糖1,6-二磷酸（F1,6-BP），有利于形成高活性的四聚体代谢酶PKM2。这种酶在糖酵解途径中发挥作用。来自HFCS的果糖通过GLUT5转运子进入细胞，己酮糖激酶（ketohexokinase, KHK）催化其转化为果糖1-磷酸（F1-P），其结构与F1,6-BP相似。与F1,6-BP相反，F1-P能够引起PKM2亚基的解离，导致高活性PKM2四聚体转变成低活性PKM2单体。PKM2单体通过抑制氧化应激和诱导有利于维持能量水平的基因表达来促进绒毛细胞在缺氧条件下的存活。

当新细胞形成时绒毛伸长，衰老的肠细胞就会远离血管，移动到绒毛顶端，氧气供应逐渐受限（即缺氧）。证据表明，在绒毛顶端，缺氧十分严重，细胞开始死亡。Taylor等人还发现，HFCS喂养小鼠与非HFCS喂养小鼠在绒毛增长期间新细胞的生长速度相似。这些观察结果表明，缺氧诱导的细胞死亡限制了绒毛的长度，而HFCS喂养小鼠的绒毛更长，因为与非HFCS喂养小鼠相比，它们的绒毛细胞更不容易死亡。

Taylor等人研究了果糖如何促进缺氧细胞的存活。作者对体外培养细胞的分析表明，果糖促进了F1-P水平的增加。此外，用果糖处理这些细胞会在PKM2催化中抑制糖酵解的代谢途径。低PKM2活性有利于将中间产物从糖酵解途径转移到生物合成和抗氧化途径，从而使细胞在应激下增殖和生存^[11]。PKM2会根据细胞状态结合细胞内不同的分子，使其在高活性四聚体状态（包含四个蛋白质亚基）和低活性单体状态（包含一个蛋白质亚基）之间切换^[11]。单体PKM2可以进入细胞核，有利于转录因子HIF-1α驱动相关基因表达，帮助缺氧细胞维持能量储备^[12]。

作者发现，F1-P与PKM2结合，可能是由于其结构与果糖1,6-二磷酸（F1,6-BP）相似。F1,6-BP是糖酵解途径中的一个小分子，可以激活PKM2。与F1,6-BP相比，F1-P驱动PKM2转变成低活性单体形式。这有助于果糖喂养小鼠的缺氧肠道细胞减轻氧化应激，并提高HIF-1α活性，以维持能量水平。当Taylor等人给小鼠喂食TEPP-46时（TEPP-46是一种小分子，可以将PKM2锁定为活跃的四聚体形式，从而避开F1-P的抑制），HFCS喂养小鼠的绒毛伸长被阻止，提示果糖衍生物F1-P通过调控PKM2来促进绒毛生长期间缺氧细胞的生存。

为了进一步研究PKM2和KHK在绒毛伸长中的作用，作者敲除了小鼠Pkm基因中特异性编码PKM2的部分或Khk基因。阻止PKM2表达，会诱导Pkm基因中另一部分的表达，即编码PKM1蛋白的基因。与结合TEPP -46的PKM2相似，PKM1一直处于活性状态^[11]。这种基因缺失阻止了HFCS喂养小鼠的绒毛伸长，而且重要的是，与正常小鼠相比，基因敲除小鼠的血脂水平降低了。这表明果糖诱导的绒毛延长会促进膳食脂肪的吸收。

Taylor等人随后研究了他们在正常肠道中的发现是否也与肠道肿瘤有关。他们在小鼠肠道肿瘤中发现了低氧细胞，这些细胞在基因水平上具有发展成肿瘤的倾向。如前所述^[10]，与对照组小鼠相比，喂食HFCS的小鼠会导致更大的肿瘤。虽然用TEPP-46处理HFCS喂养小鼠没有消除这些肿瘤，但它阻止了HFCS的促肿瘤作用。

作者还观察到，与周围正常组织相比，人类结直肠肿瘤样本中HIF-1α靶基因高表达以及PKM2低活性。总之，这些发现表明，与绒毛生长期间缺氧细胞类似，PKM2的低活性状态也可以通过使肠道癌细胞在缺氧中存活来支持肿瘤的生长。

这项工作提供了令人信服的证据，即PKM2及其新发现的配体F1-P介导了果糖在正常和癌变肠道组织中的作用。这些发现也对我们当前关于肠道如何处理营养物质的理解提出了质疑。在健康的动物体内，肠道中的脂肪酶将摄入的脂质分解，以便于其被肠道细胞吸收，然后重新包装，并通过淋巴系统运输到血液中。

因此，根据Taylor等人的说法，摄入的膳食脂质如何导致血脂增加，就像HFCS喂养小鼠脂肪酶被抑制时所表现的那样，这个问题需要进一步的研究。也许绒毛伸长与肠道渗漏有关^[8]，当脂肪食物超过脂肪酶的消化能力时，过量的脂质摄入会绕过肠道细胞，渗入血液。

果糖摄入增强了协助果糖进入细胞的GLUT5转运子的表达水平^[5]，从而增加了果糖的摄取。目前尚不清楚绒毛伸长是否促进额外的果糖摄取，这可能会减少因果糖持续摄入而外溢到结肠和肝脏^[5]。在这种情况下，尽管绒毛伸长促进了脂肪的吸收，但它也可能在一定程度上减轻果糖本身对肝脏的有害影响。确定肠道对果糖、脂类和其他营养物质的吸收和代谢能力之间的复杂平衡，以及这些过程与结肠微生物活动的相互作用如何共同导致肥胖相关性疾病，将是一件有趣的事情。

就这项工作的治疗潜力而言，作者的实验强烈表明PKM2有利于肠道细胞的生存。然而，PKM2也在其他类型的细胞中表达，如免疫细胞，后者在维系肠道和肝脏健康中发挥重要作用。

奇怪的是，尽管TEPP-46能够阻止HFCS喂养小鼠的绒毛伸长，但在作者的实验中，TEPP-46并没有改善肝脏脂肪变性。这一结果与PKM2表达降低的Pkm基因缺失小鼠正好相反，作者观察到该小鼠果糖诱导的脂肪变性减弱。PKM2调控的遗传和药理学方法之间的这种差异提示，PKM2激动剂对多种类型细胞的联合作用可能最终决定它们在疾病中调控特定组织功能的能力。

尽管有了早期的希望，PKM2激动剂还未作为癌症治疗药物应用到临床。Taylor等人的工作强调了这样一个事实：对组织和疾病背景的深入了解，帮助研究人员发现PKM2激活在新的治疗领域可能是有效的。无论如何，完全避免含糖饮料可能是遏制肥胖的一个良好开端。

参考文献：

1. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 6, 411 (2021).

2. van Buul, V. J., Tappy, L. & Brouns, F. J. Nutr. Res. Rev.27, 119–130 (2014).

3. Stanhope, K. L. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci.53, 52–67 (2016).

4. Taylor, S. R. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03827-2 (2021).

5. Jang, C. et al. Cell Metab. 27, 351–361 (2018).

6. Andres-Hernando, A. et al. Cell Metab.32, 117–127 (2020).

7. Zhao, S. et al. Nature579, 586–591 (2020).

8. Todoric, J. et al. Nature Metab. 2, 1034–1045 (2020).

9. Softic, S., Cohen, D. E. & Kahn, C. R. Dig. Dis. Sci. 61, 1282–1293 (2016).

10. Goncalves, M. D. et al. Science 363, 1345–1349 (2019).

11. Dayton, T. L., Jacks, T. & Vander Heiden, M. G. EMBO Rep.17, 1721–1730 (2016).

12. Luo, W. et al. Cell 145, 732–744 (2011).

原文以“Fructose in the diet expands the surface of the gut and promotes nutrient absorption”为标题发表在2021年8月18日《自然》的新闻与观点版块上

本文来自微信公众号：Nature Portfolio（ID：nature-portfolio），作者：Patrícia M. Nunes、Dimitrios Anastasiou