研究猴子的大脑，对于理解人类精神疾病有多大帮助？

本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），嘉宾：王征（北京大学心理与认知科学学院研究员，北京大学麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心研究员），采访：立夏，编辑：EY，原文标题：《追问采访 | 王征研究员：模式动物对于理解人类精神疾病有多大帮助？》，头图来自：unsplash

Q：请您先简单介绍一下您目前的研究领域，以及您为什么会选择这个方向。

王征：说起来，我是工程背景出身，本科是化工，硕士是生物医学工程，然后博士是医学物理。当然从2003年开始，主要还是关注磁共振影像技术和神经调控相关的研究。2011年到2021年，我一直在中科院神经所工作，包括在神经所开创建立磁共振影像平台，开展一些非人灵长类的研究。

大概从2012年开始，也就是我刚回国不久，纯粹出于个人兴趣，我对精神疾病的诊断（特别是影像学诊断）和治疗非常感兴趣，所以就毅然决然地跳到这个“大坑”里面来。一个核心的原因是，影像学在临床上的应用是非常广泛的，特别是磁共振影像用于一些临床疾病的诊断，比如卒中、肿瘤等。但影像学对精神疾病的诊断还没有被纳入临床标准，这方面还有非常大的空白。我想这个是最根本的原因。作为影像技术出身的研究人员，我们还是希望能够推动影像技术未来可以用于临床精神疾病的诊断或预后评估。

Q：目前您的研究过程中用到的技术都有哪些？分别可以解决什么类型的问题？

王征：目前来讲的话，磁共振影像本身就是一个多模态的技术手段，它可以对结构进行成像，也可以对功能进行成像，还包括进行一些代谢成像——它可以测量一些代谢化合物。这些技术都是我们的候选方式，说实话，现在大家并不知道哪一种影像指标未来可以用于精神疾病的诊断，所以大家都在探索。

我想特别强调一下，除了影像技术之外，跟影像技术结合特别紧密的神经调控技术，也是我们关注的重点。为什么会关注它？是因为现在影像技术在应用过程中，有一个很大的局限性——很多都是看相关性。比如，在临床上看到一个症状，然后在影像上看到一个特征，比方说是海马体积缩小了，然后它跟它的临床症状之间有一个相关性。但现在，仅有相关性已经很难满足诊断的需求，所以我们就特别注重引入一些神经调控的技术手段，像深部脑刺激、经颅磁刺激等。我们希望建立临床症状跟影像观察之间的因果关系。所以在我们实验室的项目研究过程中，影像技术和神经调控技术会紧密地结合在一起。

我认为，核心问题是解决因果关系，而不是单纯地看两个现象之间的关联。因为你在磁共振片子上看到的是一个现象，你在病人身上看到的也是一个现象，但这两者之间是否存在一个因果关系，即A不正常是否一定会导致B的发生？这是很重要的一个点。

Q：我们发现您团队好像更关注强迫症、自闭症这方面的研究，在强迫症、自闭症的病理环路的探究过程中有没有一些新的突破？

王征：说实话，具体关注哪一类疾病有点机缘巧合。就像我说的，从2003年开始，我就一直从事非人灵长类相关的研究。但是，真正开始把非人灵长类的疾病模型跟临床患者结合起来，是2014年以后。当时我在神经所工作，我们的同事孙强跟仇子龙老师他们有一个非常漂亮的工作，成功将与自闭症相关的人源基因MECP2在猴子身上过表达，构建了一个自闭症的转基因猴模型。我的实验室就是基于这个转基因猴模型做了一些后续工作，我们采用了影像学、行为学训练以及脑电等一些系统神经科学的手段去研究转基因猴模型。

我们想回答两个方面的问题，一个就是这些转基因猴可能从表型上看与临床中自闭症的症状很像，那么这个表型后面的神经环路是怎样的？到底在哪里不正常，哪些脑区参与了它的病理。第二个问题就是我们希望回答转基因猴上看到的病理环路跟临床病人的病理环路有没有相似性或相关性，或者他们两者之间有什么更深入的关系？

第一个问题的思路比较简单。我们通过比较转基因猴跟野生型猴的脑影像图谱，看看有什么不同；然后比较自闭症患者的脑图谱跟健康对照的脑图谱有什么不同；接着把猴子的不一样跟人的不一样进行比较，看能不能找到一些相关性。我们发现转基因猴的病理环路跟临床上一小部分的病人的病理环路很相似。这部分结果发表在《神经科学杂志》上。既然猴子的病理环路跟人的病理环路有一定相似性，我可不可能去利用发掘一下它相似性，构建一个机器学习或者人工智能模型。

比较有意思的是，我们确实发现疾病猴子模型上病理特征，可以帮助提升临床自闭症患者的影像诊断的准确率。我觉得这至少是开辟了一条新路，就是怎么样把疾病动物模型的研究发现，真正应用到临床上去，这部分工作发表在《美国精神病学杂志》上。

Q：您提到的这篇发表在《美国精神病学杂志》上的研究Diagnostic classification for human autism and obsessive-compulsive disorder based on machine learning from a primate genetic model，我们了解到它首次设计了猴-人跨物种的机器学习分析方法，可否跟我们更详细地分享一下该研究？

王征：没有问题。原始思想起源于我们在《神经科学杂志》上发表的这个工作。我们的直觉是，既然我们发现猕猴的病理环路跟一小部分病人（这一小撮病人是从一千多人的数据库中挖掘出来的，大约有四十几个）的病理环路有非常高的相似性，我们能不能构建一个人工智能模型。假定可以从猕猴模型上学习到一些特征，并且这个特征如果是跟病人之间有一定的相似性的话，那么是不是可以把这个特征转化应用到临床病人的诊断上去。

我们的操作非常具体，首先运用影像手段获取猴子的脑功能连接图谱，然后用同样的手段获取人的脑功能连接图谱，然后探讨一下这两个脑功能连接图谱之间存在什么关系。

脑功能连接图谱里面有两个最核心要素，一个是脑区，一个是功能连接。我们想要探讨猴子的脑环路跟人的脑环路之间有什么相似性。要解决这个问题的话，有两个粗略的比较方法，一个是猴子和人的脑区之间是不是可以直接映射，一个是猴子的不同脑区之间的功能连接跟人的不同脑区之间功能链接是不是可以进行映射。因为针对单个脑区而言，猴子跟人之间最基本的功能相对来说是比较保守的。基于这个考虑，我们可不可以先找到转基因猴的病理环路里最核心的那些脑区，接着把这些病理脑区映射到人上，然后基于核心的病理脑区去构建一个机器学习的分类器，最后看能不能帮助提升人的影像学的诊断，这是一个基本的思想。沿着这个思想我们做了一下尝试，当然这个过程当中涉及机器学习算法的设计，我们得到了中科院自动化所谭铁牛院士团队赫然研究员的大力支持，他们帮我们快速解决了刚才所说的机器学习的算法模型。

我们把这个模型应用到刚才说的自闭症患者的数据以后，发现居然有一个显著性的提升。这个是非常有意思的，我觉得它证实了一种原创性的科学假设，因为在此之前没有人像我这么干。

Q：像您刚刚说的，猴子的大脑跟人的大脑不太一样，可能在个别的区域有一些相似，但在更多的区域内有极大的差异。刚刚提到的人-猴跨物种机器学习分析方法，是不是只能做高度保守或相似的脑区的一个转换，对其他的脑区是不是无能为力？

王征：非常好的问题。这里面其实蕴含着一个假设，其实跟你刚才说的非常相似。我们不是在一个整体的大框架里面讨论猴脑跟人脑之间的相似性，而是在一个非常明确的边界条件下讨论。比如我左手边是非常特定的猴子模型，比方说MECP2的转基因猴模型，然后右手边也是非常特定的人，比方说自闭症患者，这样子才有可能在一个有限的框架下进行讨论。

已有很多实验证实MECP2基因与人类自闭症有关，我们是在自闭症病理或者是关于MECP2基因影响的条件下，探讨了人脑跟猴脑之间的相似性。在《美国精神病学杂志》上的工作实际上还延伸了一步，我们知道MECP2基因不只是涉及自闭症，它实际上是一个比较宽泛的跟神经发育的疾病都有关联的一个基因。所以我们想知道它是不是可以延伸到强迫症和多动症。

在那个文章里面，我们同时也取得了一些强迫症的数据和多动症的数据，然后进行了验证，结果也非常有意思。它可以拓展到或者泛化到强迫症这种病人中，但不能拓展到多动症中。也就是说，同一个核心脑区构建的分类器去诊断多动症小孩的影像的话，并没有显著性帮助。所以我们现在所说的猴跟人之间跨物种的研究，一定要明确边界条件。这就是像你刚才说的，人脑跟猴脑之间还是有很大差距的，所以某种意义上讲，我个人的观点是，把猴脑当做一个数学模型的话，它更多的像一个简化，也就是数字模型对人脑的一个简化。所以就是这种相似性或者跨物种的研究，我觉得至少当下应该是首先把边界条件设定好，不可能泛泛地去讨论他们之间的跨物种相似性。

Q：可否与我们分享一下您的团队在《分子精神病学》上在线发表的研究Common and differential connectivity profiles of deep brain stimulation and capsulotomy in refractory obsessive-compulsive disorder的亮点及意义？

王征：这个实际上跟我们刚才所说的疾病动物模型到临床的患者之间是怎样的关系有关。我们实验室除了关心诊断，还关心干预治疗，特别是影像学在预后治疗评估里所能起到的一些作用。我们努力地在全方位推动磁共振影像技术应用于精神疾病的诊断与治疗评估。

我首先强调一下在《分子精神病学》上发表的这个工作，实际上是我们2018年在《生物精神病学》上发表数据的一个再分析，没有涉及任何新的实验。在2018年发表的那篇文章中，我们分析了手术前后，患者手术靶点处的单条通路（主要是前额叶-纹状体通路）发生了的变化。当时那个结果就非常有意思，我们发现不单手术靶点的通路受到了影响，其他的旁边通路也会受到影响。

发表完那篇工作之后，我们猜想事情可能不是那么简单，它不是像大家想的“头痛医头，脚痛医脚”，可能在医头的时候脚也发生了变化。这样一个思想启发我们从整体脑网络的角度去评估，重新去分析当时的那一批数据里面是不是存在着一个网络性的变化。

我们在前一个工作的基础上往前拓展并延伸了一下。手术治疗强迫症，特别是重度的难治性强迫症的方法有很多，除了毁损术也可以用深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）技术来进行治疗。这两种手术都是治疗强迫症的，但它背后的机制是什么，它们有什么相同点和不同点？为了研究这个问题，我们和荷兰阿姆斯特丹大学的丹尼斯（Damiaan Denys）教授合作，他们以前发表过这方面的数据。因此我们综合了两份已公开发表的影像数据做了一个纯回顾性的分析，来看看DBS技术治疗强迫症跟毁损术治疗强迫症这两者之间的异同。

我们发现，两个技术确实有相同的地方。我们可以首先把它想象为一个比较简单的模型，皮层跟皮层不同脑区之间有连接，皮层跟皮层下也有连接，这两种手术都可以增强皮层内的连接，同时削弱皮层跟皮层下区域的连接。这是一个非常有意思的现象，我觉得有可能拓展到其他疾病的神经调控治疗。因为现在DBS在临床上的应用非常广泛，据我所知，在国内很多城市DBS手术已经进入医保，治疗帕金森患者和一些运动障碍的患者。

Q：您刚提及的这个现象，即不管是DBS还是毁损术，都使得皮层间连接增强而皮层和皮层下的连接削弱，您的团队有计划进一步研究该现象产生的原因吗？

王征：实际上我们正在猕猴模型上开展这方面的研究。使用猕猴模型对探究神经调控技术背后的脑网络机制会更方便一些，因为神经科学有很多比较成熟的技术，除了DBS之外，像光遗传技术或其他的一些神经调控技术可以使我们深入剖析神经环路。比方刚才所说的皮层间的连接增强，我们说的网络间的通信增强，这实际上是一个数学模型里抽象出来的一个概念。我们希望弄清楚网络通信的连接增强到底意味着什么。是皮层之间的同步放电增强还是其他？我们非常关心这个问题，我们已经在做这方面的探究。

Q：我们还注意到，您的团队在《Cell Discovery》发表了题为Depletion of giant ANK2 in monkeys causes drastic brain volume loss的研究。这篇以食蟹猴和猕猴为对象的研究，对我们理解人类的脑功能有哪些助益？

王征：首先强调一下，其实这个工作的主要倡导者是中科院昆明动物所的郑萍研究员、胡新天研究员和上海科技大学黄行许研究员等几位老师。我们团队承担的是影像学方面的工作。制作转基因猴非常辛苦，工作非常繁重且极具挑战，这主要是其他几位老师的贡献。这个工作更多的是一个惊奇发现。ANK2基因跟自闭症相关，在人以及啮齿类动物模型小鼠上面发现ANK2跟自闭症的一些症状有关联，但遗憾的是，不管是在食蟹猴和猕猴上，敲除它都没有诱发特别明显的行为表型。

猕猴行为表型这一部分主要由胡新天老师课题组完成，他们做了一系列的筛查，没有看到ANK2被敲除的猴子模型跟野生型对照之间有显著性差别。但是我们做影像之后发现，ANK2被敲除的猴子模型大面积的脑容量没有了，大脑中到处是空洞，特别是枕叶（视觉相关脑区）。也就是说大脑被改变了，但是行为没有明显的变化，至少在已检测的这些行为学范式中没有显著变化。这是非常吃惊的一个发现，它跟小鼠中的研究完全不同，也就是啮齿类动物模型跟灵长类动物模型之间存在显著性的差异。

Q：实事求是地说，以动物为模型进行的研究，真的有助于我们理解人类的相关精神疾病吗？动物模型向临床应用转化的道路有多远？

王征：你问了一个非常好的问题，我们最近也在深刻反思。评估一个动物模型，我们通常有三个维度，一是表面效度，二是建构效度，三是预测效度。我稍微解释一下这三个维度，第一个表面效度，指的是我构建了一个动物模型，然后它表现出来的表象即行为表型，看上去跟人很像。但这一步会存在一个问题，可能是仁者见仁智者见智。你在猴子上看到一个现象，或者你在小鼠上看到一个现象，你怎么去评估动物的行为表现，说它很像人？你不知道它这个表型后面的动机是什么。这就把动物模型的验证推到第二步，就是所谓的建构效度。大家希望从表面的现象深入到本质，它在分子病理、在环路病理或者是在信号通路病理上面是不是跟人很像。那么第三个是在这个基础上又往前进了一步，叫预测效度。如果说现在临床上有一种药物，这个药物已知可以治疗人，我们现在把这个药物用在动物模型上，看看动物对药物的反应；或者是任何一个治疗手段，这个治疗手段已经应用到人上了，动物模型对于治疗手段的反应，是不是跟人对治疗手段反应很像。简单地说，同一个药可以治疗非常明确的一个动物模型，也可以治疗人。所以就在这三个层面去评估一个动物模型是否是好的或可靠的。

我个人观点是，在这三个效度评估基础之上，我们要从一个可靠的模型转化成一个有价值的模型，有价值的模型刚好是你刚才说的意思。仅仅是可靠的模型，不一定真的能帮助人！这其实是我们关心的终极问题。价值的评估终点是，它一定得帮助临床疾病的诊断，或者是一定得帮助临床疾病的干预治疗。也许这个模型它能帮助建立一个彻底全新的治疗手段，未来可以应用到人上去，这才是一个真正有价值的模型。

Q：在之前的采访中，中科院昆明动物所李明研究员提到：“在精神疾病传统药物治疗之外，越来越多的人对物理治疗寄予厚望，能否展望一下未来物理治疗最有可能取得突破的方向，以及所能解决的临床问题？”对此，您怎么看？

王征：我特别认同他的说法。我们一直都在关注无创性神经调控。我刚才所说的像DBS或毁损术这些有创的操作手段，它们虽然能够达成治疗效果，但高门槛以及一些其他的因素，使得推广起来还是很困难。现阶段很多种无创性物理治疗比如经颅磁刺激、经颅电刺激等等，能够更大面积地推广，让更多的病人受益。

我们利用猕猴模型去研究机理，但是我们也非常关注临床的推广应用。像刚才提到的经颅磁刺激这一类无创性的物理治疗手段，在精神疾病治疗过程中，我觉得未来的前景是非常广阔的。

说到未来物理治疗最有可能突破的方向，前景当然很好， 但是同时也面临着三大难题挑战。第一个是靶点不清楚。大脑称为脑海，跟海一样，各个不同脑区都很复杂，很多功能没有研究清楚。针对不同的疾病，干预靶点都不一样，影响到脑环路或网络也不同，产生的效果也不一致。第二个是机制不清楚。就像刚才说的，我刺激这一个脑区，不清楚到底影响了哪一片网络，或者影响了哪个网络的功能。第三个是疗效不一致。临床患者的异质性高，个体差异大，特别是精神疾病症状维度又复杂。除此之外，做严格的双盲临床试验时需要排除安慰剂效应等，目前很难区分施加的物理刺激比安慰剂强多少，它可能就是起一个安慰剂的作用，而不是物理刺激起作用。坦白地说，目前这方面的研究进展严重滞后于临床需求。现在有大量的各类临床患者，他们可能在接受传统治疗手段后，未能有效地改善症状，迫切需要一些新的手段。在临床试验过程当中也存在一些滥用现象，不管黑猫白猫，声光电磁各种手段一股脑都上，这就造成了一种乱象。

这是现在比较有挑战性的地方，而且我觉得这三个地方未来都需要被突破，如果不被突破的话，可能大家还将持续处于混战当中。

本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），作者：王征（北京大学心理与认知科学学院研究员，北京大学麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命科学联合中心研究员）