研究发现实验性药物可“重启”蛋白质生成 逆转年龄相关的认知衰退

这项研究是在加州大学旧金山分校进行的，科学家们花了多年时间来研究所谓的整合应激反应（ISR）的影响。一般来说，这是人体的一种健康功能，可以识别感染或细胞突变的迹象，并关闭细胞中的蛋白质生产机器，以清除任何可能造成麻烦的东西。

但有时过程中这并不能发挥应有的功能，反而会超速运转，也会影响到常规的健康细胞。这就是所谓的慢性ISR激活，之前的研究已经将其与一系列神经系统疾病联系起来，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、唐氏综合症和脑外伤。

正是其与脑外伤的联系激发了该团队最新的研究思路，早先的研究发现，这些伤害带来的认知能力下降与过早衰老有相似之处。科学家们一直在研究一种名为ISRIB（ISR InhiBitor）的实验性药物来解决慢性ISR激活问题，此前已有研究表明，ISRIB可以重新启动蛋白质的产生，并为创伤性脑损伤后的记忆功能带来改善。鉴于这些相似之处，该团队开始探索其对衰老的影响。

“我们已经看到ISRIB如何恢复创伤性脑损伤动物的认知，在许多方面，这就像年龄相关的认知衰退的加速版，”研究作者Susanna Rosi说。"这似乎是一个疯狂的想法，但询问该药物是否可以逆转衰老本身的症状只是一个合乎逻辑的下一步。"

随后研究人员在老年小鼠身上进行实验，训练啮齿动物利用一个隐藏的平台从迷宫中逃脱。这项任务的设置是为了探索与年龄相关的认知能力下降的影响，老年动物通常很难找到平台。然而，科学家们发现，在为期三天的训练项目中，每天服用少量的ISRIB，老年小鼠和年轻的小鼠一样可以逃离迷宫，而且比没有接受ISRIB治疗的同龄小鼠要容易得多。

随后，科学家们提高了难度，让老年小鼠承担从一个每天都会改变出口的迷宫中逃脱的任务。尽管这个实验是在ISRIB治疗后三周进行的，但老年小鼠的表现仍然与年轻小鼠相当，而没有接受治疗的小鼠仍然表现不佳。

给予第一剂ISRIB后，对小鼠海马中的脑细胞进行观察，发现典型的衰老标志几乎在一夜之间消失了。神经元的电活动变得活泼，对刺激反应灵敏，同时细胞之间的连接性变得更加强大，让人联想到在年轻小鼠身上看到的。

“ISRIB极快的效果首次表明，与年龄相关的认知损失的重要组成部分可能是由一种可逆的生理‘阻塞 ’引起的，而不是更永久性的退化，” Rosi说。

除了这些影响之外，该团队还发现ISRIB会影响免疫系统T细胞的功能，这为研究阿尔茨海默病和糖尿病等疾病的治疗开辟了新的途径，这些疾病与免疫系统老化有关。

“这让我非常兴奋，因为我们知道衰老对T细胞有深刻而持久的影响，这些变化会影响海马体的大脑功能，”Rosi说。“目前，这只是一个有趣的观察结果，但它给我们提供了一组非常令人兴奋的生物学难题来解决。”

研究人员期望看到由于干扰ISR中的一个重要机制而发生副作用，但到目前为止，他们的实验没有带来任何影响。他们现在正在继续研究ISRIB，以了解更多关于它如何对抗细胞压力对衰老和其他状况的影响。

“这几乎看起来好得不能再好了，但对于ISRIB，我们似乎已经达到了一个理想的治疗窗口操纵ISR的甜蜜点，”研究作者Peter Walter说。

该研究发表在《eLife》杂志上。