如何重启已停滞数十年的避孕技术研发？

许多男性和女性都对现有的避孕手段十分不满。男用安全套的避孕失败率太高，在使用安全套的第一年里，约有13%的女性会怀孕；并且女性必须依赖男性进行避孕。植入式和宫内节育器需要做手术，属于入侵式避孕措施；避孕药则需要每天服用。荷尔蒙避孕法和非荷尔蒙的宫内节育器都存在副作用，如月经不调、不规律出血、痤疮、体重增加、以及抑郁等情绪变化。而且对全世界许多女性而言，即使在新冠疫情爆发前，这些避孕措施便已经难以获取、或者负担不起了。

以上因素都会造成严重后果。全球约40%的怀孕属于意外事件，并且其中一半最后会以流产告终。即使在相对容易获取避孕措施、并且社会对避孕的反对度相对较低的地区，意外怀孕的比例也很高，如北美（48%）和欧洲（43%）。这些意外怀孕可能是由女性未采取避孕措施、避孕失败、或避孕方法错误导致的。在中低收入国家，将近25%的意外怀孕是在女性采用了现代避孕措施的情况下发生的。在全球范围内，这一比例甚至更高。

意外怀孕会对女性、儿童、家庭和社会造成长远影响。仅在2019一年之内，意外怀孕在中低收入国家造成的直接医疗成本就相当于100亿美元，而间接长期经济成本更是高达该金额的40倍。据估计，美国2010年因意外怀孕导致的公共医疗成本约为210亿美元。近几十年来，避孕技术的研发进展也一直很缓慢。药企一般会将年销售收入的20%用于新产品研发，而用于避孕产品的比例仅占2%，并且这笔费用主要用于改进现有的荷尔蒙类避孕化合物，而非开发新产品。

不过好消息是，如今的创新机会比从前多了许多。过去十年来取得的许多科学进展如今都可以用于研发针对卵子、精子或受精过程的非荷尔蒙类药物。这类产品的副作用比已有产品更少、更轻微。并且除了每日口服药物外，为满足女性对不同避孕时长的要求，这些新型非荷尔蒙类产品还可以通过注射、植入、宫内节育、或其它方式，实现长达数月、甚至数年的避孕效力。

新冠疫情使医疗服务发生了巨变，并且这些变化很可能是永久性的。目前的许多避孕手段都需要本人亲自到场，如植入式节育器和宫内节育器等。而新型避孕手段则可以远程形式、直接提供给用户。

为向女性提供更好的避孕手段，需要创新家、研究人员、生物制药公司、捐款人和投资人联起手来。这一过程中所需的许多步骤或许还能催生男性避孕领域的创新。

满意度欠缺

现有的避孕手段无法充分满足女性在育龄阶段不断变化的的需求及偏好。在不希望怀孕、但未使用现代避孕措施的中低收入国家女性中，超过四分之一的人表示，副作用是主要原因。并且许多产品都存在相同类型的副作用。从全球来看，约三分之一的女性在使用荷尔蒙类避孕方法的第一年内就会停用，许多人称，这类产品的副作用或健康风险是她们停用的主要原因。

大规模的详细数据极其稀缺，能够持续使用同一种避孕方法、且对此并无不满的女性提供的数据更是少之又少。有来自近200个国家的超过10万名女性参与了一项针对避孕偏好的调查。初步分析显示，有多种副作用会导致调查对象停止使用某种避孕手段，尤其是情绪变化，以及痤疮、体重增加（增长幅度为2-4.5公斤）、脱发和性欲降低等身体变化。还有其它研究也有类似发现。如2018年的一项研究显示，使用者对避孕措施的不满还与经期血量和频率的变化相关。

以上因素也许都能解释人们过去十年来对新上市产品的狂热反应。例如，拜耳生产的宫内荷尔蒙缓释避孕器“曼月乐”在过去五年间的销量始终居高不下。此外，口服避孕药Lo Loestrin每日提供的雌荷尔蒙量最低，因此与相关产品相比、副作用也可能较少。自2011年上市以来，这款产品占据了一大部分市场份额，净收益实现了两位数增长。还有一款2018年批准上市的手机应用，名叫Natural Cycles（意为“自然周期”），可以根据使用者体温判断其当前是否容易受孕，从而达到避孕目的。今年年初，美国Evofem公司还推出了Phexxi，这是一款阴道内酸碱度调节剂，可以作为非荷尔蒙类避孕措施。这两款最新产品的影响还要过几年才能显露出来。

然而，目前正在研发的产品中，真正新颖且高效的产品却少之又少。根据美国临床试验数据库，2017至2020年间共有20至25项由业界资助的临床试验。其中大多数都以改进现有的荷尔蒙类产品为主。而相比之下，仅仅在2019年，就有约3100项癌症药物、600项心血管药物、以及140项眼部疾病疗法的临床试验。

女性避孕技术研发的出资方也是寥寥无几，包括尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康与人类发展研究所、比尔&梅琳达•盖茨基金会、以及美国国际开发署。过去几年来，还有其它组织对特定的非荷尔蒙类避孕技术进行了资助或投资，包括哥本哈根的生物创新研究所、以及美国投资公司RHIA Ventures及Adjuvant Capital。该领域还有很大的投资空间。

忽视循环链

为何针对女性避孕措施的出资和研发都如此有限呢？原因之一是，这些产品是提供给育龄阶段的健康女性使用的，因此要想通过监管部门的批准，就需要满足严格的安全要求，不得产生严重或强烈副作用。这就导致市场缺少商业激励、不愿尝试新产品。

此外，新产品在生殖健康方面还存在特殊的责任问题，尤其是在美国这个爱打官司的国家。至今已有多起针对主要避孕产品制造商发起的诉讼案例，掀起了很大风浪，最终和解金额达数百万美元。除此之外，提供给健康人群的只有疫苗一种产品。但在美国，根据1986年颁布的国家儿童疫苗伤害法案，疫苗制造商受到保护、无需承担责任。但避孕产品则不可能受到类似的法案保护。

此外，从商业角度来看，避孕产品市场似乎正在稳健增长，2018年的市值达240亿美元。但女性对产品变革的需求并未通过销售额减少的形式体现出来。并且，女性的健康问题和个人偏好也未得到充分研究和资金支持，需求也往往被有能力解决这些问题的人所忽视和误解。

严格的监管、高昂的责任风险、以及强有力的市场信号的缺乏，这些障碍都导致人们形成了一种错误认知，认为避孕技术的研发投资回报率很低。因此过去20年来，全球多家生物制药公司都出卖、缩减或关闭了研发非荷尔蒙类避孕产品、以及其它女性健康产品的部门，将注意力转投向肿瘤治疗等增长迅速的领域。

制药公司从某一领域退出时，便会启动一个忽视循环链。风险投资人会对机会不明朗的技术持警觉态度，不愿提供支持。学术界也会对缺乏商业产出与经济支持的领域保持谨慎。私企缺少有前景的探索发展方向，潜在的出资人也很难轻易判断该往哪里投资。

这致使避孕技术的研发错失了许多良机，有大量新兴科学工具原本可为研发所用。该领域之所以还未彻底停滞，全仰赖公共资金的支持。

黄金时间

如今利益相关者联起手来，也能使一个行业发生革命性的改变。例如，我们如今可以使用20年前用不到的基因工具。这些工具的操作成本已经大大降低，分析方法和数据库的复杂性和规模也在迅速提升。生物统计学家可以筛选出决定卵子或卵泡成熟、受精或执行配子功能的关键基因或蛋白质。这可以将非荷尔蒙类药物干预手段的目标分离出来，效率远比从前失败的方法高得多。

妇科肿瘤学与不孕症等相关领域获得的业界资助过去十年来一直在增加。这些领域取得的进展也能对避孕技术的研发起到一定帮助。例如，弄清排卵机制可帮助我们寻找能对该生物通路造成暂时性影响的药物。

在线工具也为研发提供了一定机会。2015至2018年间，投资者们在家庭计生相关的数字诊断产品与服务领域的投入超过10亿美元，包括记录经期与备孕期的手机应用等等。等到2025年，该领域市值预计将达500亿美元。其它手机应用和社交媒体也能帮助我们打造反映女性需求的大规模数据库。当然，保护个人隐私是大前提。

关键合作

公私合作将是接下来的关键所在。肿瘤学、免疫学和应用基因学的创新模式都会让企业在研发早期便参与进来。这种合作方式可以针对消费者需求、研发出有销路的产品，还能提高结果的可复制性、分散风险、以及从多方面增强产品稳健性。如果没有早期买入作为保障，创新举措往往会因为风险过高而被迫终止。

我们还要打开思路、确保需求最强烈的群体有途径获取新型避孕产品。例如，新型非荷尔蒙类避孕产品也许需要全新的生产工艺，因此定价可能会比现有产品高。所以高收入国家市场的收益应当给中低收入国家的市场提供一定补助，让这些市场的定价维持在可负担水平。

疫苗的开发就是通过产品开发合作、保证中低收入国家获取疫苗的一个出色案例。例如，“艾滋病疫苗发现合作项目”以研究发现为工作重点，将最优秀的科学家们召集起来，优先开展具有强大影响力的研究项目，并为论文编写与模型系统的开发提供支持。为增加公共、私人和慈善资助，不同的产品开发合作项目也需要强强联手。这类机制可以促进创新，大大减少早期投资的金融风险。对新冠疫苗与疗法的创新和研发而言，这种基础设施与合作项目同样不可或缺。

监管机构则可以通过降低门槛来促进创新。例如，一旦避孕药物的安全性与有效性已得到充分研究，或许可以允许开发者除了进行临床试验之外、还可以开展建模分析，从而为未来使用同一种药物的产品提供支持。譬如说，某种新型非荷尔蒙类产品在临床场景下的有效性也许低于部分现有产品，但副作用也更少，因此接受度和使用率可能反而更高。

新资金的注入对任何领域的创新都至关重要。风险投资、生物制药和生物技术企业、以及高校应当开展评估，看看是否有机会将自己的技术和专业经验应用于避孕技术的研发。这种方式已在多个领域加速和促进了研发创新。

除此之外，公众也需要阐明自己的愿望和需求，这样新推出的避孕方式才能让女性感到满意、而不必默默忍受。

假如能研发出一款可靠、副作用少的新型避孕产品，便能启动一个良性循环：好的产品可以促发更多投资和研究，进而为消费者提供更好的产品选择。蓬勃的避孕技术研发环境或许还能促进其它女性健康领域的创新，如不孕症、子宫内膜异位症和性传播疾病等等。既然如此，我们还在等什么呢？（叶子）