基因药：治疗老年痴呆、帕金森等脑疾病的曙光？

本文来自微信公众号：高山书院（ID：gasadaxue），根据高山书院与荔枝播客联合制作播出的播客栏目《科学相对论》节选整理而成，作者：仇子龙（中国科学院脑智卓越创新中心高级研究员，神经科学国家重点实验室副主任）、程巍（William，火箭派航天 达尔文细胞创始人），整理：李嘉，编辑：朱珍，头图来源：视觉中国

William：今天，我们新一期的《科学相对论》节目来到了上海中国科学院，请到的嘉宾是青年基因科学家仇子龙教授。

仇子龙：大家好，我叫仇子龙，来自中国科学院脑智卓越中心，是一名研究基因的青年科学工作者，我的研究方向包括基因的方方面面，主要是跟基因相关的大脑疾病，包括儿童自闭症、帕金森症等。各种基因相关疾病的神经机理以及如何干预治疗，都是我感兴趣的方向。

William：有哪些脑疾病是由基因引起的？

仇子龙：我们的大脑疾病分为几个大类：

第一类是神经性疾病，指某一类神经元在大脑中发生死亡，大脑被器质性破坏，属于器质性病变，所以它有个很好玩的名字，变性病。典型如老年痴呆症、帕金森症。

痴呆症是一种非常常见的脑疾病，患痴呆症老人的大脑因为病变，导致一些细胞死亡，影响老人的记忆力。帕金森症是由于大脑中某一类神经元的死亡，引起其他方面的运动不协调，表现为震颤、僵直等症状。

第二类是精神疾病，指大脑中神经元都好好的，未发现任何神经变性，但由于连接有问题，就出现了各种各样的不同的症状，典型如抑郁症、自闭症、多动症。

抑郁症其实不只是一种心理疾病，严重的话也是一种生理疾病，不仅需要心理疏导，也需要药物治疗。还有比较严重的如自闭症，双向情感障碍或者叫精神分裂症。

以上除了抑郁症（更多由社会应激、压力导致），其他或多或少都跟基因有关系。

William：老年痴呆症、帕金森症这样的疾病是人类独有的吗？还是在其他动物中也会有？

仇子龙：这是个有意思的问题。我们知道，患痴呆症的老人一般在五六十岁以上，这个现象只存在现代人类社会。20世纪人均寿命仅四五十岁，还不到痴呆症发病的时候。所以可以想象，自然界当然也看不到这种老年痴呆症的动物出现。帕金森症也是一样。

但如果动物寿命很长，这些疾病会不会产生？

我同事在做一个很好的研究：昆明动物研究所拥有中国最大的猴子基地，几千只猴子作为实验动物的储备，它们被饲养得很好，寿命都很长，活到二十几岁就相当于人类的七八十岁。研究人员发现其中几只猴子会不由自主地震颤，后来通过影像分析、行为学指征分析等，证实了这就是患帕金森症的猴子。

所以，我想当猴子能活到足够老的时候，它也会出现人类大部分疾病。其他哺乳类动物应该也是共通的，当然也有动物在进化过程中有些优势，使其不会得某些病，比如鱼类就不得癌症。但我相信大部分不会有例外。

William：这些病实际上跟衰老息息相关，如果我们能够解决衰老问题，这样的疾病是不是就不会发生？

仇子龙：其实也不能完全说是衰老的结果。随着年龄不断增长，大脑中确实有很多有毒/负面因素对大脑神经元造成破坏。但一部分老年痴呆病人有先天遗传因素的积累，发病可能就比后天因素诱发的病人要早。

所以即便解决了衰老问题，这些病也不完全会消失。全世界有600万人患帕金森病，其中中国有300万，为什么中国发病人这么多？会不会是某种生活习惯？目前还不清楚是什么原因，但我相信我们肯定能够找到。

William：知道了致病原因之后，我们如何治疗呢？

仇子龙：科学家也会接触到很多病人，会经常被急切地问到这个病什么时候治好。但是疾病的攻克很难一步到位，都是一步一步来的。

以癌症来说，20年前我们对癌症毫无办法。但现在我们没有那么害怕癌症了，因为慢慢找到一些治疗的方法和途径了。

2018年诺贝尔生理学奖或医学奖颁给了“癌症免疫疗法”机理的发现，其实，1994年，科学家就发现癌症细胞上的某一受体跟免疫系统有关。十几年里不断有人进行尝试把它作为抗癌靶点，随着其他技术的不断积累，直到2010年真正试验成功，首例“抗癌神药”诞生，2014年PD-1抗体在美国正式上市。全世界都为之激动！

现在，不只是抗体，我们还有很多靶向药不断出现，体检早筛如果有早期症状就马上用药。现在的肿瘤药研发远远不是20年前能够想象的。现在，肿瘤免疫是科学研究最活跃的领域之一。

对于脑疾病而言，目前很多药只能缓解病症却没法从根本上治疗。不过全世界的科学家们都在不断努力研究，一步步往前走。

帕金森症现在已经有一些很好的疗法在慢慢出现：

帕金森症是由于提供多巴胺（主管运动）的神经元丢失导致运动机能受损，身体不由自主地震颤。临床上有种“深脑电刺激疗法”，在大脑里植入一个微小的电极刺激产生多巴胺的部位，工艺做得非常棒，电极走皮下，在胸口配置一个无线充电器，日常生活与常人无异，极大地改善了病人的生活质量。这个方法在全世界有数十万人在使用。北京、上海等城市都已经有了深脑电刺激疗法，并且可以享受医保待遇。

还有一种基因疗法，我参与了一部分研究，目前正在做临床实验。主要是用基因导入的方法，有效时长可达十几二十年，不用担心损坏修复等问题。

所以，我认为长远来看，这些疾病在未来二三十年总是有方法的，所有的研究都在为以后的疗法奠定基础。

William：帕金森症或者老年痴呆症这种病人群体特别多，所以作为药企来讲很有研发动力和资金，但是一些由于基因导致的罕见病和孤儿症，因为人数不多，那么怎么解决这样的问题呢？

仇子龙：这是一个非常重要的问题。在美国，孤儿药是依靠医疗保险、商业保险，以及更长时间的专利保护，保证孤儿药研发的绿色通道和补贴。

中国商业医保尚不发达。现在国家已经逐渐引进国外的罕见病孤儿药，但比较贵。最近浙江省有一个很好的尝试，我非常佩服。为了保证那些患罕见病的孩子能够得到及时的救治，浙江省计算出一个保险数额，每人每年交一些不多的钱，如果每人都交，按照罕见病的比例，一个患病孩子能享受到100万人民币的保险理财！我觉得非常了不起，这是一个很好的社会保障，值得在其他地区进行推广。

William：您怎么看基因药的未来发展？中国在基因药方面目前处于什么水平？

仇子龙：在国际上，基因药成为各大药厂新的的必争之地，像芯片、5G一样，毕竟越前沿，未来利润空间越大。最早的药物全是化学药（化学小分子），接着过渡到大分子药（蛋白质），比如PD-1抗体，现在全世界十大畅销药中8个是蛋白质抗体药，并且利润很高。在2015年前后，有了基因药的概念，但还没有通过临床试验，2016年就已经有一些基因药获得临床批准。

基因药目前取得了一些可喜的成绩。比如由于基因突变，视网膜感光细胞死掉导致失明，基因药的治疗可以使其重见光明；患先天性遗传病脊髓肌肉萎缩的小朋友，原来可能到三四岁就活不下去了，如今通过基因药可以健康长大；困扰我国两广地区近30万人的地中海贫血症，以前只能靠配型难且高风险的骨髓移植进行治疗，但现在通过基因治疗能够实现一次治好，终生治愈……

这都是很了不起的、值得大力宣传的创举！各大药厂非常看好它的前景，开始不断收购一些做基因治疗的公司。现在各方面的基因治疗都已经开始出现，帕金森症和其他的一些疾病都可以用基因治疗来替代。

基因治疗是基于基因编辑的，我们跟美国同步向前走，之前美国的实验走过一些弯路，尤其重视安全性问题。可能我们的成果还要更好，而且也在不断创新。

William：人类对于基因的认识实际上还不全面，在基因药的制作方面，可能一个微小的偏差就会导致毁灭性的灾难。我认为，在监管规则或伦理上也应该更加完善。因为这可能是整个人类的事，不能只是科学家和医生说了算。

仇子龙：这确实是现在非常值得关注的一点。两三年前的基因编辑婴儿事件，使中国乃至全世界都非常震撼，差点把这个行业毁掉。其实，基因编辑也好，基因药也好，发展的过程中必须严格按照药品安全的监管标准。

你提到的是另外一点：安全性怎么从底层控制？大家的共识是避免长期的潜在的能够影响到人类社会的操作，比如说基因编辑婴儿。

首先这是一个社会学问题，修改孩子的基因是否是孩子的意愿？本心是让孩子更健康更聪明，但万一更改失败了怎么办？风险谁来承担？父母能够承担吗？不一定，从伦理方面来说这是不可接受的。

从科学层面来说，我们不能保证什么性状才是真正的优势和劣势。打个比方，地中海贫血为什么会一直存在？是因为在历史上疟疾肆虐的地方，地中海贫血症所携带病变的红细胞不会继承疟原虫，患地中海贫血的人对疟疾的抵抗力更强，就不会再得更足以致命的疟疾，所以在那些地方，携带先天性地中海贫血这类基因的人群会相对增多。

虽然现在希望孩子肌肉强壮，运动力强，但是几十几百年以后若全世界遭受了大的气候变化，食物短缺，肌肉毫无作用还消耗更多能量，岂不是害了孩子？怎么能根据现在的情况判断100年以后的人类社会呢？百年在历史进程中只是一瞬，我们不能太短视。目前的情况已经是自然选择过的结果。

所以，现在所有的基因治疗、基因编辑都局限于成年人，只是改变患病的细胞基因，改善疾病症状，不能改变生殖细胞，不会遗传给后代。

给大家推荐一本书 ——《破译密码的人》，记录了去年因基因编辑而获得诺贝尔化学奖的女性科学家之一珍妮弗·道德纳（Jennifer Doudna）成长为科学家的历程，还有基因编辑婴儿的始末。作者是沃尔特·艾萨克森，曾写过《乔布斯传》。这是一本很好的科普书，可以看到科学家是如何思考基因编辑问题的。

William：国家和社会在人类基础科学的健康领域能够起到推动作用，像美国在70年代开始的攻克癌症计划，后来的人类基因组计划，如今有扎克伯格资助推动人类细胞图谱计划等，现在我们能看到有很多是点状创新，国家层面是否需要集中全社会的力量来攻关基础科学？

仇子龙：这其实是科学界长期的争论，做大科学计划还是小科学计划？

你提到的过去一些大计划很了不起，但凡这种计划产生了很好的推动作用，都是因为他有一个非常明确的目标。换句话说，它不像一个科学计划，而是一个工程计划。就像登月计划，登上去就是成功，登不上去就失败。回头看，也有不少人诟病这个计划究竟是不是值得花那么多钱。

任何一个大的计划都需要有明确目标，比如提高疾病的诊断率/治愈率，这是可以实现的。

但是真正的技术革新，我认为还是通过自发性的、小科学计划所促进的，真正的大科学发现是计划不出来的，比如基因编辑不是计划出来的，不是投入多少资金，多少年时间就能找到这个方法，因为它的随机性很高。很多科学创新都是小公司发起，成功后被大公司收购，这种创新都是由细枝末节自发产生的，人的创造力不能被计划。

本文来自微信公众号：高山书院（ID：gasadaxue），作者：仇子龙（中国科学院脑智卓越创新中心高级研究员，神经科学国家重点实验室副主任）、程巍（William，火箭派航天 达尔文细胞创始人），整理：李嘉，编辑：朱珍