我国“孤儿药”困局

这一庞大罕见病患者群体，却往往陷入“无药可用”或“用不起药”的困境，企业研发成本高，市场规模小，现行医保系统尚未覆盖等原因，致使中国孤儿药市场无法发展。

本文来自微信公众号：财经大健康（ID：CaijingHealth），作者：曹凯、马子颂，原文标题：《买不起，用不上，留给“孤儿药”的破局时间不多了》，头图来自：《我不是药神》剧照截图

四年前，49岁的陈善仁（化名）是一名国企职工，20年前，他发现自己看东西出现重影，因为未影响生活，起先并未在意。

不过，随着病情的发展，陈善仁开始明白，自己可能已经遗传了父亲的“脊髓小脑共济失调症”。

脊髓小脑共济失调症是一种罕见病，在国外文献中的发病率在十万分之六左右。因为中国缺乏相关的流行病学调查，中日医院运动障碍与神经遗传病研究中心负责人顾卫红估算，中国这种病的患者数量可能在10万左右。

一旦发病，患者会出现说话言语不清、走路不稳、行动不便、视物成双等症状，一些乐观的患者，形象地称自己为“企鹅家族”。

2011年的时候，陈善仁已经被确诊，并接受了一些运动、康复治疗，效果并不明显。后来他从一位医生的博客上看到了希望：一种在日本上市的处方药“他替瑞林”可以部分缓解自己的症状。

脊髓小脑共济失调症与运动神经退行性改变有关。他替瑞林能促进甲状腺激素释放，尽管不能根治疾病，但是可以兴奋运动皮层，提高患者的运动控制能力。

彼时，尽管他替瑞林在日本上市已经有15年之久，却未进入中国市场。2013年，陈善仁找到一位在日留学生，代购了一部分药品，他清楚记得，第一次买了数盒他替瑞林，总共花费了12万元。

陈善仁每天需服用两片他替瑞林，折合下来，需要数百元，令他难以承受。经病友介绍，陈善仁找到上海的一家代购商，可以更便宜的价格购得药物，即使这样，每个月的费用也要五六千元。

到了2015年，日本大阪的凤凰医院推出国际在线医疗服务，通过视频诊断了陈善仁的疾病。虽然诊疗费用高达9000元，但是因为可以直接从日本的医疗机构买药，药费得以进一步下降。如今，陈善仁病情还算控制得不错，依然能够坚持工作。

陈善仁的遭遇只是中国罕见病患者群体的一个缩影。

2020年，国家卫生健康委员会主任马晓伟曾披露，中国有各类罕见病患者约2000万人。北京大学医学部医学遗传学系副主任黄昱计算，中国的罕见病患者有可能超过1亿人，“几乎每个人都可能携带着一种或几种致病基因，没有哪个人是完美的”，罕见病药物通常被称为“孤儿药”。

这一庞大患者群体，却往往陷入“无药可用”或“用不起药”的困境，企业研发成本高，市场规模小，现行医保系统尚未覆盖等原因，致使中国孤儿药市场无法发展。

一、无药可用的烦恼

在中国的脊髓小脑共济失调症患者中，有不少人与陈善仁一样，需要通过海外代购他替瑞林来缓解病情。

不仅是他替瑞林这样的新药无法在中国购买，另一些可以治疗罕见病的老药也存在类似的情况，一部分先天性高胰岛素血症（CHI）患者的救命药就属于后者。

CHI大多出现在新生儿身上，出生数天内就会表现出严重而持续性的低血糖症。

北京大学第一医院儿科教授杨艳玲解释，人的大脑在出生时并未发育完全，持续低血糖可能影响大脑发育，患儿发病时会出现抽搐等症状，如果不及时治疗，CHI有可能会导致患者智力低下、瘫痪，甚至死亡。

一些研究文献指出，部分CHI患儿如果及时服用二氮嗪，病情能够得到很好的控制。而且，与脊髓小脑共济失调症不同，患儿只需服用二氮嗪到6岁，待大脑发育完全，就可以停止服药，在实际案例中，很多患儿甚至在3岁就可以停药。

二氮嗪曾经作为降压药在国内普遍使用，如今已在市场上消失。目前，国内只有一家企业持有二氮嗪原料药批准文号，却早已停产。

一些患儿家长只能四处寻药，并各自从中国香港、美国、印度、欧洲代购药品。海外代购的二氮嗪，水剂大约在2000元左右一瓶，一个月大概要服用一瓶；如果是胶囊剂，每盒的价格是800多元，能够用两三个月。

脊髓小脑共济失调症和先天性高胰岛素血症都属于罕见病。

罕见病之所以“罕见”，是因为发病率极低。世界卫生组织对罕见病的定义为患病人数占总人口的0.65‰～1‰。2014年冰桶挑战的“渐冻人症”（肌萎缩侧索硬化症）是近年最引人注意的罕见病。除此之外，还有血友病、地中海贫血、白化病、戈谢病、结节性硬化症、软骨发育不全症等。

以前，很多像陈善仁一样的罕见病患者的遭遇并不为人所知，但借助互联网的力量，不少患者得以“抱团取暖”。

住在北京的陈晓冬也是一位脊髓小脑共济失调症患者，五六年前发病，一直非常积极参与各种病友的QQ群、微信群的运作。据他估算，通过社交媒体联系起来的病友，现在应该有2000多人。

各种罕见病患者都慢慢形成自己的患者组织，罕见病诊疗也越来越集中到大三甲医院和教学医院，缺医少药的尴尬凸显出来。

仅在内分泌领域，常见的就有二氮嗪、羟钴胺、氟氢可的松片（Fludrocortisone Acetate）、人绒毛膜促性腺激素、胰高血糖素、十一酸睾酮、促肾上腺皮质激素等药品短缺，而且还有一些连医生都会暂时遗忘的用量极少的品种。

有代购渠道的商家在各种社交媒体上发布罕见病药品代购信息；一些患者还会不定时在微博发出求助的信息，希望找到自己想要的药品。

因为无药可用，医生可能会私下指点患者去找代购渠道。由于海外代购渠道来的药品并不完全合法，一些患者的买药过程像“地下党接头”。

面对这样的尴尬，杨艳玲认为，海外代购的药品交易渠道应该透明化，比如允许合格的药店和企业替罕见病患者代购药品。

二、企业不愿生产？

“很多认识的企业老总对于罕见病慈善比较感兴趣，可是我们一旦谈到投入罕见病研发和生产，他们都会谨慎起来。”重庆莱美药业董事王英告诉《财经·大健康》记者。

在王英看来，因为罕见病的发病率低、病人少，市场规模自然非常小，企业难免会望而却步。

拿二氮嗪来说，它的传统用途是用于治疗高血压，同时伴有引发高血糖症的副作用。

上世纪六七十年代，随着β受体阻滞剂和钙拮抗剂等降压药品的出现，二氮嗪的使用越来越少。

但对于一些特定疾病来说，二氮嗪的副作用却正是它的价值所在。早在上世纪50年代，医生就开始利用二氮嗪来治疗一些可能导致低血糖的疾病，CHI就属于这一类疾病。

双鹤药业早年间生产的二氮嗪注射液的说明书就提到，该药适用于“恶性高血压、高血压危象”，以及“幼儿特发性低血糖症及胰岛素细胞瘤引起的严重低血糖”。所谓“幼儿特发性低血糖症”其实就是CHI。

不过在中国，二氮嗪却逐渐退出了市场，原因有两个：用于降压治疗越来越少，仅用于治疗CHI无法支撑起生产线；二氮嗪注射液价格实在是太低，企业生产无利可图。

双鹤药业相关人士表示，自己虽然持有二氮嗪原料药的批准文号，实际上因无市场销量支撑而没有生产。

看到患者愿意花高价从海外代购，国内有企业曾有过重启二氮嗪生产的念头，一度还希望双鹤能够转让批准文号，最后还是放弃了。原因在于，因为双鹤药业的二氮嗪注射液的批准文号已经被注销，即使国内有过生产经验，如需恢复生产，仍需要重新办理批准文号，申请程序与新药无异，耗时漫长，成本不菲。

目前，国内有意仿制他替瑞林的企业正在操作中，也遭遇到王英所说的尴尬：临床试验和审批周期太长，大样本临床试验有难度，这在无形中增加了企业投入。

三、孤儿药国际蓝海

与中国困境相反，国外的孤儿药市场却是一片蓝海。

上世纪80年代，由于罕见病患者成为不可忽视的特殊群体，美国政府于1983年由里根总统签署了《孤儿药法案》，以促进孤儿药的研发和商业化。日本和欧盟也分别在1993年和2000年出台了相应的孤儿药法案。到目前为止，全球共有40多个国家和地区通过了孤儿药相关法案。

根据美国《孤儿药法案》的规定，孤儿药享有七年市场独占期，研发费用享受50％的税收抵免优惠和来自政府的研发资助。除此之外，孤儿药还能进入快速审批通道，大大缩短了审批时间。之后修订版的法案还对《处方药用户费用法案》里所涉及的用户费用进行了豁免。

通过一系列的制度设计，激发了各大药企对于孤儿药的热情，近年来，孤儿药更是成为国际药企们的宠儿。

2014年底，美国获批的孤儿药达到373个，覆盖了468个适应症。尽管如此，仍有超过93％的罕见病缺乏针对性的药物。

面对广阔的蓝海，药企纷纷布局。2010年前后，多家跨国药企宣布成立专门的孤儿药部门。2011年初，欧洲制药巨头赛诺菲以200亿美元的高价兼并了有“孤儿药之王”之称的健赞公司，这使赛诺菲快速挺进孤儿药市场。其他一些制药巨头，如诺华、诺和诺德和礼来也都先后推出了自己的孤儿药产品。

据EvaluatePharm发布的2019年有关“孤儿药”的报告，2018年全球孤儿药市场为1310亿美元。2019年-2024年,该市场将以12.30%的年度复合增长率快速增长,增速将是同时期非孤儿药市场增速（6%）的2倍。2024年，市场规模可至2420亿美元。

国际药企抢占孤儿药市场，看中的正是这一市场的丰厚利益。

在美国，孤儿药在临床三期试验中所需病人平均为538个，而非孤儿药所需要的病人数量为1491个。因为需要参与的病人数少，孤儿药临床三期的平均成本是9700万美元。如果算上50％的税收抵免，成本则降至4800万美元，相较非孤儿药的1.43亿美元的平均成本，仅为后者的三分之一。孤儿药除了有资金成本的优势之外，还有时间成本优势。FDA对孤儿药的平均审批时间为10.2个月，而对非孤儿药的平均审批时间为13个月。

就目前进入临床试验阶段的孤儿药而言，其总投资成本为58亿美元，预期投资收益净现值为860亿美元，预期投资收益率达到了14.9倍。相比之下，非孤儿药7.9倍的投资收益率就显得相形见绌了。

这样看来，有着较低成本和较高收益的孤儿药成为各大公司哄抢的香饽饽，也就一点都不奇怪了。

四、最大的难题：支付

除去调动药企的积极性，孤儿药发展另一个关键在于支付系统的支持。罕见病发展中心主任黄如方表示：“在国内讨论孤儿药，要涉及的方面很多，保险支付体系是重要的一环。”

在美国，孤儿药的支付有十分健全的保险体系。除了有社会医疗保险（Medicare）和社会医疗救助（Medicaid）这样的公共医保之外，还有商业保险提供必要的保险支付。美国将绝大部分孤儿药都纳入医保，其联邦医疗保险批准的保健计划，在患者需要支付的费用超过4350美元时，就可以承担95％的药品支出（极个别药除外），极大缓解了患者的经济负担。

而在中国现有的医保体系之下，大规模扩大医保对于罕见病的支付并不现实。一位国家卫健委官员曾告诉《财经·大健康》记者，目前恐怕只能让大病医保和医疗救助体系在政策范围内适当补偿罕见病患者。

尽管在这样背景下，中国各地方政府也在进行一些探索。其中以“青岛模式”最为引人关注。

“青岛模式”实际为一种多方支付模式，通过药企、政府、罕见病家庭、社会慈善等多方承担筹资，来解决孤儿药用不起的难题。政府成立专项资金，承担大部分费用，药企降低市场进入价格，患者家庭也出一小部分，如果还有困难，可以通过社会组织捐赠、慈善的方式来解决。

距离美国推出《孤儿药法案》已经过去了32年。美国推出《孤儿药法案》时，人均GDP为3万美元左右。2014年，中国人均GDP为7485美元。若以此来比较的话，中国距离推出完整版《孤儿药法案》，扩大支付范畴，应还有一段路要走。

五、中国能做什么？

此前，浙江等省份已将部分罕见病用药纳入当地的大病保险范畴，患者一年的自付费用可以从原来的百万元下降至几万元。2021年国家医保目录谈判中，70万元一针，治疗SMA（脊髓性肌肉萎缩症）的诺西那生钠注射液以及其他罕见病用药也参与谈判。

虽然罕见病大规模支付短期内难以实现，中国版的《孤儿药法案》亦暂没有出台的迹象，但是并不意味着中国无所作为。

一些行业人士认为，类似他替瑞林和二氮嗪这类药品，如果企业确实有意进行药品仿制申请和进口申请，药品监管部门应当适度给予激励。比如，药监部门应该适当加快速度，让一部分患者先用上药品。比如，中国的法律法规过去对孤儿药的注册，已经设置了一些绿色通道，只是并未起到实际的效果。

2009年1月，当时国家食品药品监督管理局印发了《新药注册特殊审批管理规定》，指明“治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药”可以实行特殊审批。

不过，中国药科大学研究生院常务副院长丁锦希曾经指出，在药品审批中，特殊药品审批时间几乎与普通药品审批完全相同，实际上并没有发挥作用。

另外，因为罕见病患者人数有限，商业保险公司并不愿意发展罕见病诊疗支付险种。不过，商业保险在罕见病管理上拓展依然有一些空间。王英提到，一些商业保险企业正在开发产前检测保险。

以唐氏综合症为例，尽管产前检测能够筛查出大部分携带疾病风险的胎儿，仍然有5％唐氏综合症携带者会漏筛，已有商业保险公司开始帮助这一类家庭对冲这一风险。

本文来自微信公众号：财经大健康（ID：CaijingHealth），作者：曹凯、马子颂